Alzheimer Tedavisinde BACE1 Enzimi İnhibisyonu Umut Veriyor

Cleveland Clinic Lerner Research Institute’ten araştırmacılar Alzheimer hastalığı modellenen farelerde  BACE1 enzimini bloklayarak, amiloid plakları oluşumunu engellemek suretiyle hastalığın geriye döndürülebildiğini ve engellenebildiğini gösterdiler.

Journal of Experimental Medicine’da yayımlanan makale ile Alzheimer’ı insanlarda da başarılı bir şekilde tedavi etme potansiyeli taşıyan yeni bir ilaç ihtimali tekrar gündeme geldi. Beta-sekretaz olarak bilinen BACE1 enzimi beta amiloid proteinlerinin üretilmesini sağlıyor. Amiloid prekürsor proteinlerini birbirine bağlayarak bu işlevi gören enzimin engellenmesi ile Alzheimer hastalığının da engellenebileceği düşünülüyordu. Bu yolla hayvanın bilişsel fonksiyonlarında da gelişme sağlandı.

Şimdiden söyleyelim Beta-sekretaz aynı zamanda diğer birçok protein prekürsorunun bağlanmasını sağladığı için, bu enzimin engellenmesi ile tedavinin birçok yan etkisi olması bekleniyor zira yapılan deneyde BACE1 enzimi engellenen farelerin ileri nörogelişimsel bozukluktan muzdarip olduğu kaydedildi. Yetişkin farelerde (beyin gelişimini tamamlamış olan) BACE1 enzimini engellemenin daha az yan etkisi olmasını bekleyen araştırmacılar, büyüdükçe aşamalı olarak bu enzimi kaybetmeye modellenmiş fareler üzerinde çalıştı. Bu deney grubunun ise normal geliştiği ve sağlıklarını koruduğu tespit edildi. 

Deneyde araştırmacılar, 75 günlük farelerin Alzheimer hastası olarak modellenmesini sağladı. Oluşan yavrular, BACE1 seviyeleri yüzde ellinin altında (normale göre) olsa da plak üretmeye devam etti. Ancak fareler büyüdükçe BACE1 yokluğuna bağlı olarak plaklar yok olmaya başladı ve 10 aylık olduklarında plaktan arınmış beyinlere sahip olmaya başladı. 

BACE1 aktivitesini düşürmek beta-amiloid peptit seviyesini düşürdüğü gibi aynı zamanda Alzheimer hastalığının sonuçlarını da engellemedi. BACE1’in kaybı, öğrenme ve hafıza gibi bilişsel yetilerin de geri kazanılmasını sağladı. Ancak belirtelim elektrofizyolojik kayıtlara göre, fare beyinlerinde BACE1, sinaptik fonksiyonların yalnızca bir kısmını geri getirdi. Bu sonuçta akıllara optimal bir sinaptik aktivite ve biliş için belirli miktarlarda BACE1’in gerektiğini getiriyor.

Araştırma sonucunda, amiloid depozisyonunun BACE1 geninin sekansal ve artırılmış olarak silinmesi ile tamamen geri çevrilebildiği gösterildi.  İlaç olarak geliştirilen BACE1 inhibitörleri, Alzheimer hastalığını tedavi etme potansiyeli taşıyor ve yine araştırmaya göre bunu hiç de istenmeyen toksik etkiye sebep olmadan yapabilirler. Bundan sonraki adımda araştırmaların BACE1 yokluğunda veya bozukluğunda gerçekleşebilecek sinaptik ilişki bozukluklarına engel olmaya odaklanması gerekiyor. 

Kaynak: The Journal of Experimental Medicine, 2018; jem.20171831 DOI: 10.1084/jem.20171831