Teksas Üniversitesi MD Anderson Kanser Merkezi'ndeki araştırmacılar, hem T hücrelerindeki hem de miyeloid baskılayıcı hücrelerdeki kontrol noktalarını hedefleyen, tümör bağışıklık mikro ortamını (TIME) başarıyla yeniden programlayan ve klinik öncesi pankreatik modellerinde anti-tümör tepkilerini önemli ölçüde iyileştiren yeni bir immünoterapi kombinasyonu keşfettiler.
Nature Cancer dergisinde yayınlanan bu çalışmada araştırmacılar, immünoterapi direnci mekanizmalarını sistematik olarak belirlemek ve potansiyel terapötik hedefleri araştırmak için fare ve insan pankreas kanserlerinde kapsamlı immün profilleme kullandılar. TIME'ın birkaç farklı immünosupresif mekanizmasını nötralize etmenin laboratuvar modellerinde hayatta kalma oranlarını önemli ölçüde iyileştirdiğini ve bu kötü şöhretli ölümcül ve tepkisiz kanser için potansiyel bir tedavi seçeneğine işaret ettiğini buldular.
Kanser Biyolojisi profesörü ve ilgili yazar Ronald DePinho, “Bu üçlü kombinasyon terapisi, modellerimizde benzeri görülmemiş bir iyileştirici yanıtın önünü açtı. Hakim görüş, pankreas kanserinin immünoterapiye karşı dayanıklı olduğu yönündeydi, ancak bu preklinik çalışma, doğru kombinasyon tedavisine karşı savunmasız olabileceğini gösteriyor. Ayrıca, insan pankreas kanseri örneklerinde bu hedeflerin varlığı, bu tür terapötik kombinasyonların ortaya çıkabileceği heyecan verici olasılığı artırıyor.” dedi.
Pankreas kanseri, kısmen vakaların %80'ine ileri bir aşamada teşhis konulduğu için Amerika Birleşik Devletleri'nde kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenlerinden biridir. Pankreas kanseri ayrıca "immünojenik olmayan" olarak kabul edilir, yani yaygın olarak kullanılan anti-PD-1 ve anti-CTLA-4 bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerine yanıt vermez. Bu, kısmen TIME'daki immün baskılayıcı koşullardan kaynaklanmaktadır, ancak bu direncin arkasındaki mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır.
Araştırmacılar, TIME'ın çeşitli immünoterapilerden nasıl etkilendiğini incelemek için yüksek boyutlu immün profilleme ve tek hücreli RNA dizilimi kullandılar. Bilim insanları, tükenmiş T hücrelerinde yüksek oranda bulunan spesifik bağışıklık kontrol noktası proteinleri, 41BB ve LAG'yi tanımladılar. Araştırmacılar, bu kontrol noktalarını hedefleyen antikorları test ederken, kombinasyon halinde bir 41BB agonisti ve LAG3 antagonisti ile tedavi edilen modellerin, tek başına veya diğer antikorlarla tedaviye kıyasla daha yavaş tümör ilerlemesine, daha yüksek seviyelerde anti-tümör bağışıklık göstergelerine ve önemli ölçüde iyileştirilmiş hayatta kalma oranlarına sahip olduğunu gözlemlediler. Özellikle, bu preklinik çalışmalar, anti-PD1 veya anti-CTLA-4 tedavisinin etkinliğinin olmaması bakımından insan verilerini aslına sadık bir şekilde yansıttı. Araştırmacılar ayrıca bu iki terapötik hedefin insan pankreas kanseri örneklerinde bulunduğunu doğruladılar; analiz edilen hastaların sırasıyla %81 ve %93'ünde 41BB ve LAG3 ifadesine sahip T hücreleri vardı.
Bu ikili terapi kombinasyonu, yerleşik tümörleri tamamen ortadan kaldırmadığından, araştırmacılar, tümörleri immünoterapiye daha fazla duyarlı hale getirmek için TIME'ı yeniden programlama çabalarını da incelediler. Başlangıçta TIME, immünosüpresif hücrelerin alınmasıyla ilişkili bir protein olan CXCR2'yi eksprese eden bol miktarda miyeloid türevi baskılayıcı hücre (MDSC'ler) içeriyordu. Tek başına CXCR2'yi inhibe etmek, MDSC göçünü azalttı ve tümör büyümesini bloke etti, ancak tedavi edici değildi. Bu, araştırmacıları 41BB, LAG3 ve CXCR2'yi hedefleyen bir kombinasyonu düşünmeye sevk etti.
Yazarlar, bu özel immünoterapi ajanlarının şu anda monoterapiler olarak klinik deneylerden geçmekte olduğuna işaret ederek, bu üçlü kombinasyonu hızla klinik çalışmalara çevirmek için potansiyel fırsatlar öne sürüyor.
Nature Cancer dergisinde yayınlanan bu çalışmada araştırmacılar, immünoterapi direnci mekanizmalarını sistematik olarak belirlemek ve potansiyel terapötik hedefleri araştırmak için fare ve insan pankreas kanserlerinde kapsamlı immün profilleme kullandılar. TIME'ın birkaç farklı immünosupresif mekanizmasını nötralize etmenin laboratuvar modellerinde hayatta kalma oranlarını önemli ölçüde iyileştirdiğini ve bu kötü şöhretli ölümcül ve tepkisiz kanser için potansiyel bir tedavi seçeneğine işaret ettiğini buldular.
Kanser Biyolojisi profesörü ve ilgili yazar Ronald DePinho, “Bu üçlü kombinasyon terapisi, modellerimizde benzeri görülmemiş bir iyileştirici yanıtın önünü açtı. Hakim görüş, pankreas kanserinin immünoterapiye karşı dayanıklı olduğu yönündeydi, ancak bu preklinik çalışma, doğru kombinasyon tedavisine karşı savunmasız olabileceğini gösteriyor. Ayrıca, insan pankreas kanseri örneklerinde bu hedeflerin varlığı, bu tür terapötik kombinasyonların ortaya çıkabileceği heyecan verici olasılığı artırıyor.” dedi.
Pankreas kanseri, kısmen vakaların %80'ine ileri bir aşamada teşhis konulduğu için Amerika Birleşik Devletleri'nde kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenlerinden biridir. Pankreas kanseri ayrıca "immünojenik olmayan" olarak kabul edilir, yani yaygın olarak kullanılan anti-PD-1 ve anti-CTLA-4 bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerine yanıt vermez. Bu, kısmen TIME'daki immün baskılayıcı koşullardan kaynaklanmaktadır, ancak bu direncin arkasındaki mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır.
Araştırmacılar, TIME'ın çeşitli immünoterapilerden nasıl etkilendiğini incelemek için yüksek boyutlu immün profilleme ve tek hücreli RNA dizilimi kullandılar. Bilim insanları, tükenmiş T hücrelerinde yüksek oranda bulunan spesifik bağışıklık kontrol noktası proteinleri, 41BB ve LAG'yi tanımladılar. Araştırmacılar, bu kontrol noktalarını hedefleyen antikorları test ederken, kombinasyon halinde bir 41BB agonisti ve LAG3 antagonisti ile tedavi edilen modellerin, tek başına veya diğer antikorlarla tedaviye kıyasla daha yavaş tümör ilerlemesine, daha yüksek seviyelerde anti-tümör bağışıklık göstergelerine ve önemli ölçüde iyileştirilmiş hayatta kalma oranlarına sahip olduğunu gözlemlediler. Özellikle, bu preklinik çalışmalar, anti-PD1 veya anti-CTLA-4 tedavisinin etkinliğinin olmaması bakımından insan verilerini aslına sadık bir şekilde yansıttı. Araştırmacılar ayrıca bu iki terapötik hedefin insan pankreas kanseri örneklerinde bulunduğunu doğruladılar; analiz edilen hastaların sırasıyla %81 ve %93'ünde 41BB ve LAG3 ifadesine sahip T hücreleri vardı.
Bu ikili terapi kombinasyonu, yerleşik tümörleri tamamen ortadan kaldırmadığından, araştırmacılar, tümörleri immünoterapiye daha fazla duyarlı hale getirmek için TIME'ı yeniden programlama çabalarını da incelediler. Başlangıçta TIME, immünosüpresif hücrelerin alınmasıyla ilişkili bir protein olan CXCR2'yi eksprese eden bol miktarda miyeloid türevi baskılayıcı hücre (MDSC'ler) içeriyordu. Tek başına CXCR2'yi inhibe etmek, MDSC göçünü azalttı ve tümör büyümesini bloke etti, ancak tedavi edici değildi. Bu, araştırmacıları 41BB, LAG3 ve CXCR2'yi hedefleyen bir kombinasyonu düşünmeye sevk etti.
Yazarlar, bu özel immünoterapi ajanlarının şu anda monoterapiler olarak klinik deneylerden geçmekte olduğuna işaret ederek, bu üçlü kombinasyonu hızla klinik çalışmalara çevirmek için potansiyel fırsatlar öne sürüyor.
Kaynak
Bu rehber yardımcı oldu mu?
DoktorClub’da Keşfet
