Böbrek Kanseri (Renal Hücre Karsinom — RCC): Tarama Yok, İmmünoterapi Devrimi

Renal Hücre Karsinomu (RCC) böbrek kanserlerinin %85-90'ı (geri kalan ürotelyal pelvis, Wilms çocukta). Türkiye'de yıllık 7000+ vaka, erkekte 2x. Histolojik alt tipler: Berrak hücreli (clear cell) %75 — en sık, VHL geninde mutasyon, HIF aktif, vasküler tümör. Papiller %15 (tip 1 — MET, tip 2 — FH). Kromofob %5 (BHD sendromu). Diğer: Toplama kanalı, translokasyon (Xp11), sarkomatoid. Risk faktörleri: Sigara (RR 2), obezite, hipertansiyon, kronik böbrek yetmezliği + diyaliz uzun süre, hidrokarbon/asbest/kadmiyum maruziyeti, VHL sendromu (von Hippel-Lindau — bilateral, multifokal), HLRCC (FH), BHD (Birt-Hogg-Dubé), tuberoz skleroz. Belirti: Çoğunlukla asemptomatik — son 30 yılda BT'de incidentaloma olarak yakalama yaygın. Klasik triad (hematüri + yan ağrısı + ele gelen kitle) sadece %10 vaka, ileri evre. Paraneoplastik: Polisitemi (eritropoetin), hiperkalsemi (PTHrP), hipertansiyon (renin), Stauffer sendromu (karaciğer enzim ↑ metastaz yok), varikoselle erkek (sol renal ven). Tanı: Multifaz BT (arteryal, nefrojenik, ekskretuar) veya MR — solid kitle, kontrastlanma > 15 HU artış (Bosniak sınıflama). PET sınırlı RCC'de. Biyopsi sınırlı endikasyon (önceden cerrahi planlanıyorsa). Evreleme TNM: T1a ≤4 cm, T1b 4-7, T2 >7, T3 ven invazyonu (vena cava), T4 Gerota fasyası ötesi. Tedavi: Lokalize (Evre I-II): Parsiyel nefrektomi (nephron-sparing) — T1a (≤4 cm) altın standart, GFR korur. Radikal nefrektomi — büyük tümör, böbrek koruyamayan. Robotik (Da Vinci) Türkiye'de yaygın. Ablasyon (kriyoablasyon, radyofrekans) küçük tümör, cerrahi adayı olmayanlar. Aktif gözlem çok küçük (<2 cm) yaşlı/komorbid. Lokal ileri (Evre III): Radikal nefrektomi + lenfadenektomi + (trombektomi vena cava varsa). Adjuvan: Pembrolizumab (Keytruda) yüksek risk RCC — KEYNOTE-564 2021 (1 yıl). Metastatik (Evre IV) — İMMÜNOTERAPİ DEVRİMİ: IMDC risk grupları: İyi (0 faktör), orta (1-2), kötü (3+). Birinci basamak (orta/kötü risk): Nivolumab + ipilimumab (CheckMate 214) veya IO+TKI: pembrolizumab + axitinib (KEYNOTE-426), pembrolizumab + lenvatinib (CLEAR), nivolumab + kabozantinib (CheckMate 9ER). İyi risk: TKI tek (sunitinib, pazopanib) veya IO+TKI. 2. basamak: Kabozantinib (Cabometyx), nivolumab, axitinib, lenvatinib + everolimus, tivozanib. Belzutifan (HIF2α inhibitörü, Welireg) — 2021 FDA — VHL ilişkili RCC, 2023 sporadic RCC. TKI tek (eski): Sunitinib, pazopanib, kabozantinib — geçmiş standart. Kırmızı bayrak: Hematüri (ağrısız), yan ağrısı + ele gelen kitle, kilo kaybı, polisitemi, hiperkalsemi.

1. RCC Patoloji ve Risk
2. Belirti ve Paraneoplastik
3. Tanı: BT, MR, Bosniak
4. Cerrahi: Parsiyel vs Radikal
5. Adjuvan Pembrolizumab
6. Metastatik: IO + TKI Birinci Basamak
7. İkinci Basamak ve Belzutifan
8. KIRMIZI BAYRAKLAR ve SSS
9. Doktorclub Hekim Notu
10. Kaynakça

Histolojik tipler

• Clear cell (berrak hücreli) %75 — VHL mutasyonu, vasküler, HIF aktif
• Papiller %15 (tip 1 daha iyi, tip 2 saldırgan)
• Kromofob %5
• Toplama kanalı (Bellini) — saldırgan
• Sarkomatoid — kötü prognoz, dediferensiye
• Translokasyon Xp11 (genç hasta)

Risk faktörleri

• Sigara (RR 2)
• Obezite (özellikle erkek)
• Hipertansiyon
• Kronik böbrek yetmezliği + uzun diyaliz (akkiz kistik hastalık)
• Mesleksel: asbest, kadmiyum, hidrokarbon
• Ağır sigara
• NSAİ kronik

Genetik sendromlar

• VHL (von Hippel-Lindau) — bilateral, multifokal RCC, hemangioblastom, feokromositoma
• HLRCC (FH) — papiller tip 2 saldırgan
• BHD (Birt-Hogg-Dubé) — kromofob, akciğer kistleri
• Tuberoz skleroz (TSC1/2)
• Ailesel papiller (MET mutasyon)

Asemptomatik

• BT incidentaloma (en yaygın bulgu)
• Tarama yok — şans

Klasik triad (geç evre)

• Hematüri (ağrısız makroskopik)
• Yan ağrısı (flank)
• Ele gelen kitle
• Sadece %10 — ileri evre

Paraneoplastik

• Polisitemi (EPO — paraneoplastik %3-5)
• Hiperkalsemi (PTHrP)
• Hipertansiyon (renin)
• Stauffer sendromu (karaciğer enzim ↑ — metastaz YOK)
• Sol skrotal varikosel (sol renal ven obstrüksiyon)
• Anemi (kronik hastalık veya hematüri kayıp)

Metastatik

• Akciğer (en sık)
• Kemik
• Karaciğer
• Beyin
• Lokal: lenf nodu, sürrenal, kontralateral böbrek

B-belirti

• Kilo kaybı
• Ateş
• Halsizlik

Multifaz BT

• Arteryal, nefrojenik, ekskretuar faz
• Solid kitle: kontrastlanma >15 HU = malign şüphesi
• Kist sınıflama Bosniak I-IV

Bosniak sınıflama (kist)

• I: Basit kist (benign)
• II: İnce septalı, kalsifikasyon (benign)
• IIF: Takip
• III: Kalın septa, nodül — malign %50
• IV: Solid komponent — malign >%90

MR

• Renal yetmezlik (kontrast kontraendike)
• Vena cava trombüsü değerlendirme
• Bosniak sınıflama daha hassas

USG

• İlk değerlendirme (kist vs solid)
• Çocukta tarama

Evreleme

• Toraks BT (akciğer metastaz)
• Beyin MR (semptomatik)
• Kemik sintigrafi (semptomatik)

Biyopsi

• Önceden gerçek standart değildi
• Şimdi: hedefli tedavi öncesi histoloji, ablasyon öncesi, klinik denemeler

Cerrahi numune

• Patoloji + alt tip + grad (ISUP)
• Sarkomatoid yüzdesi
• TNM

Parsiyel nefrektomi (nephron-sparing)

• T1a (≤4 cm) altın standart
• T1b (4-7 cm) seçilmiş
• GFR korur (uzun süreli mortalite avantajı)
• Robotik (Da Vinci) yaygın

Radikal nefrektomi

• T2+ büyük tümör
• Santral lokasyon
• Tek böbrek hasarı
• Total böbrek + Gerota fasyası + (varsa adrenal + lenf nodu)

Yaklaşım

• Açık
• Laparoskopik
• Robotik (modern tercih)

Adrenalektomi

• Rutin değil
• Üst pol tümör veya görüntü şüphesi

Lenfadenektomi

• Rutin değil
• Lenf nodu büyümesi varsa

Vena cava trombektomi

• Seviye I-IV (atrium kadar)
• Kalp-damar cerrahi işbirliği

Ablasyon

• Kriyoablasyon, radyofrekans
• Küçük tümör (≤3 cm)
• Cerrahi adayı olmayan (yaş, komorbidite)
• BT/USG rehberli
• Lokal nüks az ama olası

Aktif gözlem

• Çok küçük (<2 cm)
• Yaşlı/yaşam beklentisi <10 yıl
• Komorbidite ağır

KEYNOTE-564 (2021)

• Postoperatif yüksek risk lokal/M1 NED RCC
• Pembrolizumab 200 mg IV 3 haftada × 1 yıl
• DFS belirgin uzar
• 2024 OS yarar pozitif

Kim adaydır?

• T2 grad 4
• T3+
• N+
• M1 ile rezeke + NED

Eski adjuvan girişimler

• Sunitinib (S-TRAC pozitif ama OS yok)
• Sorafenib, pazopanib (negatif)

Türkiye SGK

• Pembrolizumab adjuvan raporlu

IMDC risk skoru (Heng)

• KPS <80
• Tanıdan tedavi başlangıcına <1 yıl
• Düşük Hb
• Yüksek kalsiyum
• Nötrofil yüksek
• Trombosit yüksek

İyi risk (0)

• TKI tek (sunitinib, pazopanib)
• VEYA IO+TKI

Orta-kötü risk (1-6)

• Nivolumab + ipilimumab (CheckMate 214) — uzun süreli yanıt
• VEYA IO+TKI:
  • Pembrolizumab + axitinib (KEYNOTE-426)
  • Pembrolizumab + lenvatinib (CLEAR)
  • Nivolumab + kabozantinib (CheckMate 9ER)
  • Avelumab + axitinib (JAVELIN Renal 101)

Sarkomatoid komponent

• IO+IO (nivolumab+ipilimumab) belirgin yanıt

TKI eski standart

• Sunitinib (Sutent)
• Pazopanib (Votrient)
• Kabozantinib (Cabometyx)
• Belirgin geri çekildi IO+TKI standart oldu

Citoredüktif nefrektomi

• Eski (sunitinib öncesi) — yarar belirgin
• IO döneminde tartışmalı
• CARMENA çalışması: ileri evre IMDC orta-kötü → citoredüktif yarar yok
• Seçilmiş hasta

2. basamak (IO+TKI sonrası)

• Kabozantinib
• Lenvatinib + everolimus
• Nivolumab (CheckMate 025) — IO ilk basamak değilse
• Axitinib
• Tivozanib (Fotivda)

Belzutifan (Welireg)

• HIF2α inhibitörü
• VHL ilişkili RCC (2021 FDA)
• Sporadik RCC 2023 FDA (LITESPARK-005)
• Oral
• Yan etki: anemi, hipoksi
• 3+ basamak

Yeni 2024

• Onkolitik virüs (vusolimogene oncalysplasmid)
• Anti-LAG3 (relatlimab)
• Bispesifik
• CAR-T (CAIX)

İmmün ilişkili yan etki yönetimi

• Pneumonit, kolit, hepatit, tiroidit
• Steroid yüksek doz
• Kalıcı bırakma şiddetli

KIRMIZI bayraklar

• Ağrısız makroskopik hematüri → ürolojiye derhal
• Yan ağrısı + ele gelen kitle
• Kilo kaybı + halsizlik
• Sol skrotal varikosel (özellikle ani başlangıç)
• Polisitemi açıklanamayan
• VHL aile öyküsü → tarama

SSS

S: Böbrek kanseri tarama var mı? A: Hayır — VHL gibi genetik sendromlar hariç. BT'de incidentaloma sık.

S: Parsiyel nefrektomi her zaman mümkün mü? A: T1a (≤4 cm) çoğu vakada. Santral/büyük tümör radikal gerekebilir.

S: Robotik daha iyi mi? A: Parsiyel için modern standart — kanama az, hastane kısa.

S: Sigara + obezite + HT bende, ne yapayım? A: Faktörleri kontrol et. Rutin tarama önerilmez ama BT şüpheli bulguda dikkat.

S: Metastatik RCC iyileşir mi? A: Modern IO+TKI ile medyan sağkalım 4+ yıl, bazılarında uzun süreli yanıt.

S: VHL ne sıklıkla tarama? A: Yıllık MR + USG (15+ yaş). Genetik danışmanlık.

S: İmmünoterapi yan etki? A: İmmün ilişkili pneumonit, kolit, tiroidit, hepatit — erken tanı + steroid kritik.

Renal hücre karsinom son 15 yılda en hızlı değişen onkoloji alanlarından — sunitinib monoterapisinden IO+TKI (nivolumab+ipilimumab veya pembrolizumab+axitinib/lenvatinib) birinci basamağına geçildi. Metastatik medyan sağkalım 1 yıldan 4+ yıla çıktı. Parsiyel nefrektomi (robotik) lokalize hastalıkta GFR koruma. Adjuvan pembrolizumab (KEYNOTE-564) yüksek riskli vakada DFS uzatır. Belzutifan (HIF2α inhibitörü) VHL + sporadik RCC için yeni jenerasyon. Aktif gözlem küçük tümör + yaşlıda uygun. Sigara, obezite, HT kontrol koruyucu. VHL aile öyküsü → genetik danışmanlık + tarama. Türkiye'de tüm tedaviler SGK raporlu karşılanır. Doktorclub'da üroloji ve onkoloji uzmanlarına ulaşabilirsiniz.

1. Motzer RJ et al. CheckMate 214 — Nivolumab + Ipilimumab in mRCC. N Engl J Med. 2018.
2. Rini BI et al. KEYNOTE-426 — Pembrolizumab + Axitinib. N Engl J Med. 2019.
3. Choueiri TK et al. KEYNOTE-564 — Adjuvant Pembrolizumab. N Engl J Med. 2021.
4. Choueiri TK et al. CheckMate 9ER — Nivolumab + Cabozantinib. N Engl J Med. 2021.
5. Jonasch E et al. LITESPARK-004 — Belzutifan in VHL. N Engl J Med. 2021.
6. NCCN Guidelines — Kidney Cancer (v3.2024).
7. Türk Üroloji Derneği — Renal Hücre Karsinom Konsensüsü (2023).

Yasal Uyarı: Bu içerik bilgilendirme amaçlıdır. Böbrek kanseri tanı ve tedavisi üroloji + onkoloji uzmanı takibinde olmalı.