Tiroid Kanseri: Papiller, Folliküler, Medüller, Anaplastik — RAI ve Yeni Hedefli Tedaviler

Tiroid kanseri endokrin kanserlerin en yaygını — Türkiye'de yıllık 6000+ yeni vaka, kadında 3x daha sık. Son 20 yılda insidans 3 kat arttı (büyük ölçüde küçük papiller karsinom tanılarındaki artış — USG taraması, "epidemic of diagnosis"). 4 ana histolojik tip: (1) Papiller (%80) — en iyi prognoz, lenf nodu yayılımı sık ama 10 yıl sağkalım %95+. (2) Folliküler (%10) — kan yoluyla akciğer/kemik metastaz. (3) Medüller (MTC %5) — parafolliküler C-hücresi, kalsitonin salgılar, RET mutasyonu, MEN-2 sendromu. (4) Anaplastik (%1) — en saldırgan, ileri yaş, medyan sağkalım <6 ay (BRAF dabrafenib-trametinib ile uzatılıyor). Risk faktörleri: Çocuklukta kraniyal/boyun radyasyon (Çernobil sonrası ↑), aile öyküsü, MEN-2 (RET germline), Cowden (PTEN), kronik tiroidit (Hashimoto), iyot yetersizliği (folliküler). Belirti: Genelde asemptomatik tiroid nodülü (palpasyon veya USG tesadüfi). İlerlemiş: ses kısıklığı (rekürren laringeal sinir), yutma güçlüğü, ele gelen lenf nodu (boyun). Tanı: USG (TIRADS skoru — 1-5) — şüpheli özellikler: hipoekoik, mikrokalsifikasyon, taller-than-wide şekil, düzensiz kenar, periferik vaskülarite. İnce iğne aspirasyon biyopsisi (FNAB) — Bethesda sınıflama I-VI: I yetersiz, II benign, III AUS/FLUS, IV folliküler neoplazi, V şüpheli malign, VI malign. Şüpheli/folliküler için moleküler test (Afirma, ThyroSeq) malignite olasılığını rafine eder. Medüller şüphede kalsitonin + kalsiyum + RET genetik test + 24 saat idrar metanefrin (feokromositoma). Tedavi: Cerrahi: Hemitiroidektomi (düşük riskli papiller <4 cm, tek odak), **total tiroidektomi** (>4 cm, multifokal, MTC, anaplastik, ATA orta-yüksek risk). Lenf nodu disseksiyonu preoperatif/intraoperatif belirli ise. RAI (radioactive iodine — I-131): Postoperatif ablasyon + tedavi, papiller + folliker orta-yüksek riskli. Düşük dozlar (30 mCi) düşük risk, yüksek (100-200 mCi) ileri. TSH baskılama levotiroksin ile TSH <0.1-0.5 (risk grubuna göre). Tiroglobulin (Tg) + anti-Tg takip belirteci. Boyun USG 6-12 ayda. Hedefli tedavi (RAI-dirençli): Lenvatinib (Lenvima) — VEGFR + FGFR multi-TKI, sorafenib (Nexavar), kabozantinib + vandetanib (MTC). Selpercatinib (Retsevmo), pralsetinib (Gavreto) — RET mutant/füzyon, MTC + RET-fuzyon papiller. Dabrafenib + trametinib — BRAF V600E anaplastik (önemli ilerleme — medyan sağkalım 1 yıl). Larotrektinib (NTRK füzyon). Türkiye SGK: Cerrahi + RAI + levotiroksin karşılar, hedefli ilaçlar raporlu. Kırmızı bayrak: Hızlı büyüyen tiroid kitlesi (anaplastik), ses kısıklığı, ele gelen lenf nodu, MTC için ailede sendrom, çocuklukta boyun RT.

1. Tiroid Kanseri Tipleri
2. Risk Faktörleri ve Aile Sendromları
3. Tanı: USG TIRADS ve Bethesda
4. Cerrahi: Hemi vs Total Tiroidektomi
5. RAI ve TSH Baskılama
6. Takip: Tiroglobulin ve USG
7. RAI-Dirençli Hedefli Tedavi
8. Anaplastik ve Medüller Özel
9. KIRMIZI BAYRAKLAR ve SSS
10. Özet

Papiller (%80)

• En iyi prognoz
• Lenf nodu yayılımı sık
• 10 yıl sağkalım %95+
• BRAF V600E mutasyonu (%60)

Folliküler (%10)

• Hematojen yayılım (akciğer, kemik)
• Lokal lenfadenopati az
• Hürthle hücreli folliküler varyant
• 10 yıl %85+

Medüller (MTC %5)

• Parafolliküler C-hücresi
• Kalsitonin salgılar
• RET mutasyonu
• MEN-2 sendromu (germline RET)
• Erken nodal metastaz

Anaplastik (%1)

• En saldırgan
• İleri yaş (60+)
• Medyan sağkalım <6 ay (eskiden)
• BRAF V600E hedefli tedavi ile uzatma
• Tüm vakalar stage IV (WHO)

Az diferansiye

• Papiller/folliküler arasında
• Daha agresif

Tiroid lenfoma

• Çoğunluk DLBCL
• Hashimoto zemini

Radyasyon

• Çocuklukta boyun/kraniyal RT (önemli)
• Çernobil sonrası papiller ↑

Aile öyküsü

• 1. derece akraba — 4-10x risk

Genetik sendromlar

• MEN-2A: RET — MTC + feokromositoma + paratiroid adenomu
• MEN-2B: RET — MTC + feokromositoma + ganglioneurinomatozis + marfanoid
• Cowden (PTEN) — folliküler tiroid + meme + kolorektal
• FAP (APC) — papiller varyant
• Werner sendromu

Hashimoto tiroiditi

• Tiroid lenfoma riski
• Papiller hafif artırmış

İyot

• Yetersizlik → folliküler
• Aşırı → papiller (artış)

Cinsiyet

• Kadın 3x (hormonal teori)

USG

• Tiroid nodülü değerlendirme
• TIRADS (ACR-TIRADS) skoru 1-5
• Şüpheli özellikler:
  • Hipoekoik
  • Taller-than-wide (sagital)
  • Mikrokalsifikasyon
  • Düzensiz kenar
  • Periferik > santral vaskülarite

TIRADS-FNA endikasyonu

• TR-3 nodül ≥2.5 cm
• TR-4 ≥1.5 cm
• TR-5 ≥1 cm

Bethesda sınıflama (FNAB)

• I: Yetersiz — tekrarla
• II: Benign — gözlem
• III: AUS/FLUS — moleküler test veya tekrar FNA
• IV: Folliküler neoplazi — cerrahi/moleküler
• V: Şüpheli malign — cerrahi
• VI: Malign — cerrahi

Moleküler testler

• Afirma (genomic sequencing) — benign rule-out
• ThyroSeq — kanser olasılığı + mutasyon
• AUS/folliküler kararsız vakada

MTC şüphesi

• Kalsitonin kan + serum kalsiyum
• RET genetik test germline
• 24 saat idrar metanefrin (feokromositoma — anestezi öncesi dışla)

Görüntüleme

• BT (lenf nodu, akciğer metastaz) — kontrast eğer RAI öncesi değil
• FDG-PET — agresif/RAI-dirençli

Hemitiroidektomi (lobektomi)

• Düşük riskli papiller
• <4 cm
• Tek odak
• Ekstratiroidal yayılım yok
• N0
• ATA 2015 önerisi

Total tiroidektomi

• 4 cm

• Multifokal
• Bilateral
• Lenf nodu metastaz
• MTC, anaplastik
• Aile öyküsü
• Önceki boyun RT

Lenf nodu disseksiyonu

• Klinik N+ : terapötik
• Profilaktik (santral kompartman level VI) — tartışmalı (papiller)
• MTC: rutin santral + lateral

Komplikasyonlar

• Rekürren laringeal sinir hasarı (ses kısıklığı)
• Paratiroid hasarı (hipokalsemi)
• Hematom
• Enfeksiyon

Hopcus/Kocher kesisi

• Boyun ön
• 5-7 cm

Robotik (transaxiller)

• Kozmetik
• Türkiye'de seçilmiş merkezler

RAI (I-131) endikasyon

• Postoperatif ablasyon (kalan tiroid + olası mikrometastaz)
• Bilinen metastatik hastalık tedavisi
• ATA orta-yüksek risk

Dozlama

• 30 mCi (düşük risk ablasyon)
• 100-150 mCi (orta-yüksek risk)
• 150-200+ mCi (metastatik)

Hazırlık

• rhTSH (Thyrogen) ile uyarma (modern)
• Veya levotiroksin kesme (4 hafta)
• Düşük iyot diyeti (2 hafta)

İzolasyon

• Hasta radyasyon yayar
• 2-7 gün izolasyon (hastanede)
• Sosyal temas kısıtlama

Yan etki

• Tükürük bezi inflamasyonu (en yaygın — limon, hidrasyon)
• Bulantı
• Mide rahatsızlığı
• Sekonder kanser (uzun vade, yüksek kümülatif)
• Geçici/kalıcı pulmoner fibrozis (yüksek doz)
• Fertilite (geçici azalma)

TSH baskılama

• Levotiroksin
• TSH <0.1 mU/L (yüksek risk)
• TSH 0.1-0.5 (orta risk)
• TSH 0.5-2 (düşük risk)

Tiroidektomi sonrası hormon replasmanı

• Levotiroksin günde (kilo bazlı 1.5-1.8 µg/kg)
• T4 önce kahvaltı 30 dk
• TSH 6 hafta sonra ayarla

Tiroglobulin (Tg)

• Tiroid yapan protein
• Total tiroidektomi + RAI sonrası <1 ng/mL beklenir
• Yükselme → nüks
• Stimüle Tg (rhTSH) daha hassas

Anti-Tg antikoru

• Tg ölçümünü etkiler
• Düşüş → iyi yanıt
• Yükselme → kötü

Boyun USG

• 6-12 ayda 1
• Lenf nodu, kalan tiroid yatak
• FNA şüpheli için

WBS (Whole-body iodine scan)

• Postoperatif (taranabilirlik)
• Takip seçilmiş

FDG-PET

• Tg yüksek + WBS negatif (RAI-dirençli — diferansiyasyon kaybı)
• Anaplastik, agresif

Risk stratifikasyonu (dinamik)

• Eksvellent yanıt (Tg <0.2, USG temiz)
• İndeterminate
• Biokimyasal eksik (Tg yükselişi)
• Yapısal eksik (görüntü pozitif)

RAI-dirençli tanım

• I-131 tutmaz
• Tutar ama progrese
• Yüksek kümülatif (600+ mCi)

Lenvatinib (Lenvima)

• VEGFR1-3, FGFR1-4, RET multi-TKI
• DTC RAI-dirençli birinci tercih
• SELECT çalışması — PFS belirgin uzatma
• Yan etki: HT, ishal, el-ayak

Sorafenib (Nexavar)

• Alternatif
• DECISION çalışması

Kabozantinib

• MTC, RAI-dirençli DTC

Selpercatinib (Retsevmo)

• RET-mutant MTC + RET füzyon papiller
• LIBRETTO-001 — yüksek yanıt
• 2020 FDA

Pralsetinib (Gavreto)

• RET — alternatif
• ARROW çalışması

Larotrektinib, entrektinib

• NTRK füzyon (nadir)

Dabrafenib + trametinib

• BRAF V600E papiller, anaplastik
• Anaplastik için DEVRİM (medyan sağkalım ay → 1 yıl+)

Vemurafenib

• BRAF tek başına

İmmünoterapi

• Klinik denemeler (anti-PD-1)
• Anaplastik

Anaplastik tiroid kanseri (ATC)

• Acil multidisipliner
• BRAF V600E test ŞART (hızlı)
• BRAF+ → dabrafenib + trametinib (önce başlatma — hayat kurtarıcı)
• BRAF- → kemoterapi + RT + cerrahi
• Trakeostomi planı

Medüller tiroid kanseri (MTC)

• Sporadik (%75) veya kalıtsal (%25 — MEN-2)
• RET test — germline (aile için ön tarama)
• Total tiroidektomi + santral + lateral lenf nodu
• Kalsitonin + CEA takip
• RET inhibitör (selpercatinib, pralsetinib) transformatif
• RAI etki YOK (folliküler kökenli değil)

MEN-2

• Profilaktik tiroidektomi çocuklukta (RET mutasyonuna göre erken)
• Eşlik eden feokromositoma + paratiroid izlem

KIRMIZI bayraklar

• Hızlı büyüyen tiroid kitlesi (anaplastik şüphesi)
• Ses kısıklığı (rekürren laringeal sinir tutulumu)
• Ele gelen sert servikal lenf nodu
• Yutma/nefes alma güçlüğü
• Çocuklukta boyun RT öyküsü
• MEN-2 aile öyküsü

SSS

S: Tiroid nodülüm var, kanser mi? A: Çoğu nodül benign. USG TIRADS + FNA gerekirse.

S: Tiroidektomi sonrası kilo alır mıyım? A: Levotiroksin doz doğru ise metabolizma normal — kilo değişmez.

S: RAI tedavi sonrası izolasyon ne kadar? A: Doz + hastalık durumu — 2-7 gün.

S: Hamilelikte tiroid kanseri? A: Cerrahi 2. trimesterda güvenli. RAI ertelenir.

S: Çocuğa kanser geçer mi? A: MEN-2 (RET) %50 — aile genetik test. Diğer tipler genelde sporadik.

S: Papiller mikrokarsinom (<1 cm) hep tedavi mi? A: Aktif gözlem (Japon Miyauchi protokolü) seçilmiş vakada uygun.

S: Levotiroksin nasıl alınır? A: Sabah aç, 30 dk kahvaltı/kahve önce. Tutarlılık.

Tiroid kanseri endokrin kanserlerin en yaygını — büyük çoğunluğu papiller, 10 yıl sağkalım %95+. USG TIRADS + Bethesda FNAB modern tanı omurgası. Cerrahi (hemi vs total) + RAI + TSH baskılama standart. Tiroglobulin + boyun USG uzun süreli takip. RAI-dirençli vakada lenvatinib birinci hedefli ilaç. MTC için selpercatinib (RET inhibitörü) transformatif. Anaplastik için BRAF V600E dabrafenib-trametinib hayat kurtaran ilerleme. MEN-2 aile öyküsü RET genetik test + profilaktik tiroidektomi çocuk yaşta. Çocuklukta boyun RT öyküsü olanlar yıllık USG. Türkiye'de tüm tedaviler SGK karşılanmaktadır (hedefli ilaçlar raporlu). Doktorclub'da endokrinoloji, baş-boyun cerrahisi ve onkoloji uzmanlarına ulaşabilirsiniz.

Yasal Uyarı: Bu içerik bilgilendirme amaçlıdır. Tiroid kanseri tanı ve tedavisi endokrinoloji + cerrahi + onkoloji multidisipliner takibinde olmalı.