Glioblastoma (GBM) yetişkinde en yaygın primer beyin tümörü — astrositlerden köken, WHO grade 4 (en yüksek), modern tedaviye rağmen medyan sağkalım 15-18 ay, 5 yıl <%10. Türkiye yıllık 2000+ yeni vaka, medyan yaş 64. WHO 2021 sınıflama: GBM artık IDH-wildtype + grade 4 astrositoma kriterleri. IDH-mutant astrositoma ayrı (daha iyi prognoz). Risk faktörleri: İyonizan radyasyon (geçirilmiş kraniyal RT), nadir genetik sendromlar (Li-Fraumeni, Lynch, NF1). Cep telefonu kanıt zayıf. Belirti (haftalar-aylar içinde ilerleyici): Yeni başlangıçlı baş ağrısı (sabah kötü, kusma ile), nöbet (%30-50 ilk belirti), fokal nörolojik defisit (motor zayıflık, afazi, ihmal), bilişsel-kişilik değişimi, papil ödemi (intrakraniyal basınç ↑). Tanı: Kontrastlı MR — düzensiz halka şeklinde kontrastlanma + santral nekroz + perilezyonel ödem. Görsel ipuçları: Cross-corpus callosum yayılım (kelebek glioma), multifokal. Cerrahi sırasında doku — patoloji + moleküler (IDH, MGMT metilasyon, 1p/19q codeletion, TERT, ATRX, EGFR amplifikasyon). Tedavi: (1) Maksimal güvenli rezeksiyon — total > subtotal sağkalımı uzatır. Awake cerrahi konuşma/motor alanlarda. 5-ALA fluoresan rezeksiyon kalitesi artırır. (2) Stupp protokolü (2005): Postoperatif konkomitan radyoterapi 60 Gy + temozolomid 75 mg/m² günlük × 6 hafta → temozolomid 150-200 mg/m² × 5 gün her 4 hafta × 6 kür adjuvan. (3) TTFields (Optune): Tümör tedavisi alanları — değişen elektrik alan, kafa derisinde elektrot. Stupp ile birlikte: medyan sağkalım 20.9 ay
Glioblastoma (GBM): En Saldırgan Beyin Tümörü — Stupp Protokolü, TTFields ve Yeni Tedaviler
Tıbbi İnceleme: Bu içerik Dr. Hamza Gemici tarafından klinik doğruluk açısından incelenmiştir. TL;DR Glioblastoma (GBM) yetişkinde en yaygın primer beyin tümörü — astrositlerden köken, WHO grade 4 (en yüksek), modern…
Okumaya devam edin
Tıbbi İnceleme: Bu içerik Dr. Hamza Gemici tarafından klinik doğruluk açısından incelenmiştir.
TL;DR
Glioblastoma (GBM) yetişkinde en yaygın primer beyin tümörü — astrositlerden köken, WHO grade 4 (en yüksek), modern tedaviye rağmen medyan sağkalım 15-18 ay, 5 yıl <%10. Türkiye yıllık **2000+ yeni vaka**, medyan yaş 64. **WHO 2021 sınıflama:** GBM artık **IDH-wildtype + grade 4 astrositoma kriterleri**. IDH-mutant astrositoma ayrı (daha iyi prognoz). **Risk faktörleri:** İyonizan radyasyon (geçirilmiş kraniyal RT), nadir genetik sendromlar (Li-Fraumeni, Lynch, NF1). Cep telefonu kanıt zayıf. **Belirti (haftalar-aylar içinde ilerleyici):** **Yeni başlangıçlı baş ağrısı (sabah kötü, kusma ile)**, **nöbet** (%30-50 ilk belirti), **fokal nörolojik defisit** (motor zayıflık, afazi, ihmal), **bilişsel-kişilik değişimi**, papil ödemi (intrakraniyal basınç ↑). **Tanı:** **Kontrastlı MR** — düzensiz halka şeklinde kontrastlanma + santral nekroz + perilezyonel ödem. **Görsel ipuçları:** Cross-corpus callosum yayılım (kelebek glioma), multifokal. **Cerrahi sırasında doku** — patoloji + moleküler (IDH, MGMT metilasyon, 1p/19q codeletion, TERT, ATRX, EGFR amplifikasyon). **Tedavi:** **(1) Maksimal güvenli rezeksiyon** — total > subtotal sağkalımı uzatır. Awake cerrahi konuşma/motor alanlarda. 5-ALA fluoresan rezeksiyon kalitesi artırır. (2) Stupp protokolü (2005): Postoperatif konkomitan radyoterapi 60 Gy + temozolomid 75 mg/m² günlük × 6 hafta → temozolomid 150-200 mg/m² × 5 gün her 4 hafta × 6 kür adjuvan. (3) TTFields (Optune): Tümör tedavisi alanları — değişen elektrik alan, kafa derisinde elektrot. Stupp ile birlikte: medyan sağkalım 20.9 ay → 4.7 ay uzatma (EF-14). FDA + CE + Türkiye onaylı. (4) MGMT metilasyon: Promoter metile ise temozolomid yanıt iyi, 65+ yaşta MGMT-metile: temozolomid tek yeterli (RT alternatifi). (5) Yaşlı (>70) hastalar: Kısa RT (40 Gy/15 fr) + temozolomid. (6) Nüks tedavisi: Bevacizumab (anti-VEGF — Avastin), lomustin (CCNU), temozolomid yeniden, regorafenib, reradyoterapi. (7) Yeni 2024: Vorasidenib (Voranigo) — IDH1/2 mutant grade 2-3 glioma FDA 2024 onayı (GBM IDH-wildtype'a değil ama yeni jenerasyonun göstergesi). DCVax-L (otologous dendritik hücre aşısı — Northwest), CAR-T (EGFRvIII, GD2), onkolitik virüs (PVSRIPO, DNX-2401), TMZ + checkpoint inhibitör. Türkiye: TTFields ulaşılabilir özel hastane (Acıbadem, Memorial). Bevacizumab raporlu. Kırmızı bayrak: İlerleyici fokal defisit, yeni nöbet 40+ yaş, papil ödemi, kişilik bozulması — acil MR.
İçindekiler
- GBM Patofizyoloji ve Risk
- Belirti ve Klinik Sunum
- Tanı: MR ve Moleküler
- Cerrahi: Maksimal Güvenli Rezeksiyon
- Stupp Protokolü
- TTFields (Optune)
- Nüks ve Yeni Tedaviler
- KIRMIZI BAYRAKLAR ve SSS
- Doktorclub Hekim Notu
- Kaynakça
1. GBM Patofizyoloji ve Risk
Köken
- Astrosit veya nöral progenitor hücre
- WHO 2021: GBM = IDH-wildtype, grade 4
- IDH-mutant astrositoma ayrı (genç, daha iyi)
Patoloji
- Mikrovasküler proliferasyon
- Psödopalisading nekroz
- Yüksek mitoz
- Kapsülsüz, infiltratif
Moleküler markırlar
- MGMT promoter metilasyonu (~%40) — temozolomid duyarlılık
- TERT promoter mutasyonu
- EGFR amplifikasyonu/vIII
- CDKN2A/B kaybı
- ATRX, PTEN, NF1 mutasyonları
Risk
- İyonizan radyasyon (önceki kraniyal RT)
- Genetik sendromlar (Li-Fraumeni, Lynch, NF1, Turcot)
- Yaş (60+)
- Erkek hafif baskın
- Cep telefonu — kanıt sınırlı, IARC 2B
2. Belirti ve Klinik Sunum
Yeni başlangıçlı baş ağrısı
- Sabah kötü
- Kusma ile geçen
- Valsalva ile artar
- İntrakraniyal basınç ↑
Nöbet
- %30-50 ilk belirti
- Fokal veya jeneralize
- 40+ yaş yeni nöbet → tümör dışla
Fokal defisit
- Hemiparezi
- Afazi (sol hemisfer)
- Görme alanı defekti
- İhmal (sağ pariyetal)
Bilişsel-kişilik
- Hafıza, dikkat
- Apati, irritabilite
- Frontal lob tutulumu
Akut
- İntrakraniyal hemoraji (tümör içi)
- Hidrosefali
- Herniasyon
Papil ödemi
- Fundoskopi
- İleri vakada
3. Tanı: MR ve Moleküler
Kontrastlı MR
- T1 + gadolinyum: Düzensiz halka kontrastlanma
- T2/FLAIR: Perilezyonel ödem geniş
- DWI: Sınırlı difüzyon (selüler)
- Perfüzyon (DSC): Kan hacmi yüksek
- MR spektroskopi: Kolin ↑, NAA ↓, laktat/lipid
Klasik bulgular
- Kelebek glioma (corpus callosum geçer)
- Santral nekroz
- Multifokal (%10)
Ayırıcı tanı
- Beyin metastazı (akciğer, meme — primer ara)
- Lenfoma (homojen kontrastlanma)
- Apse (DWI sınırlı)
- Demyelinizan (tümefaktif MS)
Cerrahi sırasında
- İntraoperatif MR
- 5-ALA fluoresan (rezeksiyon kalitesi)
- Stereotaktik navigasyon
Patoloji + moleküler
- IDH1/2 (mutasyon yoksa GBM)
- MGMT promoter metilasyonu (temozolomid)
- TERT, EGFR, CDKN2A
- WHO sınıflama
4. Cerrahi: Maksimal Güvenli Rezeksiyon
Hedef
- Total rezeksiyon (Simpson grade I) sağkalımı uzatır
- Subtotal → daha kısa
- Biyopsi sadece (rezeksiyon mümkün değilse)
Sınırlama
- Beden temel alanları (motor, konuşma) → koruma
- Awake cerrahi (uyandırma) — konuşma haritalama
- Görüntü rehberli (MR navigasyon, fMRI)
Fluoresan rehberli
- 5-ALA (Gliolan) — preoperatif oral, tümör fluoresans
- Rezeksiyon kalitesi artırır (RANO çalışmaları)
İntraoperatif MR
- Türkiye'de Hacettepe, Anadolu Sağlık, Acıbadem
- Rezeksiyon doğrulama
Komplikasyon
- Hemoraji
- Enfeksiyon
- Nörolojik defisit (geçici/kalıcı)
5. Stupp Protokolü
Standart (2005 - hâlâ omurga)
- Konkomitan radyokemoterapi 6 hafta:
- Radyoterapi 60 Gy (30 fraksiyon)
- Temozolomid 75 mg/m² günlük
- Adjuvan temozolomid (6 kür):
- 150-200 mg/m² × 5 gün
- Her 4 hafta
Sonuç (EORTC 22981)
- Medyan sağkalım: RT tek 12.1 ay → Stupp 14.6 ay
- 5 yıl: %1.9 → %9.8
- MGMT metile alt grupta: medyan 21.7 ay
Yan etki
- Mielosupresyon (lenfopeni, trombositopeni)
- Bulantı
- PCP profilaksisi (CD4 <200)
- Sekonder MDS/AML (nadir)
MGMT metilasyonu
- Metile (~%40): Temozolomid çok etkili
- Metile değil: Etki sınırlı, alternatif düşün
65+ yaş MGMT metile
- Temozolomid tek (RT olmadan) — Nordic, CCTG çalışmaları
- Yaşam kalitesi koruma
70+ yaş
- Kısa RT (40 Gy/15 fr) + temozolomid (Perry et al.)
- Standart yaşlıda
6. TTFields (Optune)
Mekanizma
- Düşük yoğunluk değişen elektrik alan (200 kHz)
- Mitoz spindle bozar
- Tümör hücreleri öldürür
- Sağlıklı hücre etkilenmez (yavaş bölünür)
Aygıt
- Kafa derisine 4 transduser
- 18+ saat/gün giyilmeli
- Saç kazıma, jel
- Mobil cihaz
Endikasyon
- Yeni tanı GBM: Stupp ile birlikte
- Nüks GBM monoterapi
EF-14 çalışması
- Stupp + TTFields vs Stupp tek
- Medyan sağkalım 20.9 vs 16.0 ay
- 5 yıl: %13 vs %5
Yan etki
- Cilt iritasyonu (eltrod yerinde)
- Compliance düşük (giyim zor)
Türkiye'de
- Acıbadem, Memorial nöro-onkoloji
- Maliyet yüksek
- SGK karşılamıyor (2024)
7. Nüks ve Yeni Tedaviler
Nüks tedavisi
- Bevacizumab (anti-VEGF) — semptom yönetimi, sağkalım uzatma sınırlı
- Lomustin (CCNU) — eski standart
- Temozolomid yeniden
- Regorafenib (REGOMA)
- Reradyoterapi
- Cerrahi tekrar (seçilmiş)
Vorasidenib (Voranigo)
- 2024 FDA — IDH1/2 mutant grade 2-3 glioma
- GBM IDH-wildtype'ta DEĞİL
- Ama nöro-onkoloji yeni jenerasyon
- INDIGO çalışması
DCVax-L
- Otologjik dendritik hücre aşısı
- Northwest Bio
- Faz 3 — modest yararlar (tartışmalı analiz)
CAR-T
- EGFRvIII, GD2, IL13Rα2 hedefli
- Faz 1-2
- Tümör mikroçevresi zor
Onkolitik virüs
- PVSRIPO (polio virüs modifiye)
- DNX-2401 (adenovirus)
- Faz 1-2
Yeni kombinasyonlar
- TMZ + checkpoint (faz 3 — bazı başarısız: CheckMate 498, 548)
- Hedefli (EGFR inh, mTOR)
Kişiselleştirilmiş aşı
- Neoantijen mRNA
- Tüm tümör panel
8. KIRMIZI BAYRAKLAR ve SSS
KIRMIZI bayraklar
- Yeni başlayan baş ağrısı + kusma (sabah) → ICP ↑
- Yeni nöbet >40 yaş → tümör dışla
- İlerleyici fokal defisit → MR şart
- Papil ödemi → fundoskopi
- Kişilik değişimi + bilişsel düşüş
SSS
S: GBM iyileşir mi? A: Maalesef hayır — modern tedaviye rağmen medyan sağkalım 15-18 ay. Tam kür nadir.
S: Stupp + TTFields fark eder mi? A: Evet — medyan sağkalım 16 → 21 ay. 5 yıl sağkalım 2.5x.
S: Cep telefonu GBM yapar mı? A: Kanıt sınırsız. IARC 2B (olası). Hands-free öneri.
S: IDH-mutant prognozu daha mı iyi? A: Evet — astrositoma WHO grade 4 IDH-mutant medyan sağkalım 7-12 yıl.
S: Awake cerrahi gerekli mi? A: Konuşma/motor alanında — fonksiyon koruma için.
S: Beslenme tedavisi yardımcı mı? A: Ketojenik diyet sınırlı kanıt. Stupp + standart şart.
S: Kanada/ABD'ye gitmek yararlı mı? A: Türkiye'de aynı standart tedavi mevcut. Klinik denemeler için merkez seç.
9. Doktorclub Hekim Notu
Glioblastoma modern onkolojinin en zorlu kanserlerinden — 15-18 ay medyan sağkalıma rağmen Stupp + TTFields + maksimal güvenli rezeksiyon kombinasyonu 20+ ay sağlar. MGMT promoter metilasyonu kritik prognostik (temozolomid duyarlılık). 5-ALA fluoresan rehberli cerrahi ve awake operasyon fonksiyon koruyup sağkalımı uzatır. 65+ yaşta MGMT metile temozolomid tek kabul edilebilir. Nüksta bevacizumab semptom yönetiminde değerli. DCVax-L, CAR-T, onkolitik virüs, kişiselleştirilmiş aşı umut verici ama henüz klinik standart değil. Vorasidenib IDH-mutant düşük grade glioma için 2024 onaylı — IDH-wildtype GBM'e değil. Türkiye'de TTFields özel hastanelerde, Stupp protokolü her merkezde. Doktorclub'da nöroloji, beyin cerrahisi, onkoloji uzmanlarına ulaşabilirsiniz.
10. Kaynakça
- Stupp R et al. Radiotherapy plus Concomitant + Adjuvant Temozolomide for GBM. N Engl J Med. 2005;352:987-996.
- Stupp R et al. EF-14 — TTFields + Maintenance Temozolomide in GBM. JAMA. 2017;318:2306-2316.
- Mellinghoff IK et al. INDIGO — Vorasidenib in IDH-Mutant Glioma. N Engl J Med. 2023;389:589-601.
- WHO Classification of Tumors of CNS (5th ed., 2021).
- NCCN Guidelines — Central Nervous System Cancers (v1.2024).
- EANO Guidelines — Diffuse Glioma Adult (2021, update 2024).
- Türk Nöroşirürji Derneği — Glioma Konsensüsü (2023).
Yasal Uyarı: Bu içerik bilgilendirme amaçlıdır. GBM tanı ve tedavisi multidisipliner nöro-onkoloji merkez gerektirir.
İlgili Yazılar
Bu konuyla ilgili Doktorclub'da ele aldığımız diğer hekim onaylı rehberler: