Glioblastoma (GBM): En Saldırgan Beyin Tümörü — Stupp Protokolü, TTFields ve Yeni Tedaviler

Glioblastoma (GBM) yetişkinde en yaygın primer beyin tümörü — astrositlerden köken, WHO grade 4 (en yüksek), modern tedaviye rağmen medyan sağkalım 15-18 ay, 5 yıl <%10. Türkiye yıllık **2000+ yeni vaka**, medyan yaş 64. **WHO 2021 sınıflama:** GBM artık **IDH-wildtype + grade 4 astrositoma kriterleri**. IDH-mutant astrositoma ayrı (daha iyi prognoz). **Risk faktörleri:** İyonizan radyasyon (geçirilmiş kraniyal RT), nadir genetik sendromlar (Li-Fraumeni, Lynch, NF1). Cep telefonu kanıt zayıf. **Belirti (haftalar-aylar içinde ilerleyici):** **Yeni başlangıçlı baş ağrısı (sabah kötü, kusma ile)**, **nöbet** (%30-50 ilk belirti), **fokal nörolojik defisit** (motor zayıflık, afazi, ihmal), **bilişsel-kişilik değişimi**, papil ödemi (intrakraniyal basınç ↑). **Tanı:** **Kontrastlı MR** — düzensiz halka şeklinde kontrastlanma + santral nekroz + perilezyonel ödem. **Görsel ipuçları:** Cross-corpus callosum yayılım (kelebek glioma), multifokal. **Cerrahi sırasında doku** — patoloji + moleküler (IDH, MGMT metilasyon, 1p/19q codeletion, TERT, ATRX, EGFR amplifikasyon). **Tedavi:** **(1) Maksimal güvenli rezeksiyon** — total > subtotal sağkalımı uzatır. Awake cerrahi konuşma/motor alanlarda. 5-ALA fluoresan rezeksiyon kalitesi artırır. (2) Stupp protokolü (2005): Postoperatif konkomitan radyoterapi 60 Gy + temozolomid 75 mg/m² günlük × 6 hafta → temozolomid 150-200 mg/m² × 5 gün her 4 hafta × 6 kür adjuvan. (3) TTFields (Optune): Tümör tedavisi alanları — değişen elektrik alan, kafa derisinde elektrot. Stupp ile birlikte: medyan sağkalım 20.9 ay → 4.7 ay uzatma (EF-14). FDA + CE + Türkiye onaylı. (4) MGMT metilasyon: Promoter metile ise temozolomid yanıt iyi, 65+ yaşta MGMT-metile: temozolomid tek yeterli (RT alternatifi). (5) Yaşlı (>70) hastalar: Kısa RT (40 Gy/15 fr) + temozolomid. (6) Nüks tedavisi: Bevacizumab (anti-VEGF — Avastin), lomustin (CCNU), temozolomid yeniden, regorafenib, reradyoterapi. (7) Yeni 2024: Vorasidenib (Voranigo) — IDH1/2 mutant grade 2-3 glioma FDA 2024 onayı (GBM IDH-wildtype'a değil ama yeni jenerasyonun göstergesi). DCVax-L (otologous dendritik hücre aşısı — Northwest), CAR-T (EGFRvIII, GD2), onkolitik virüs (PVSRIPO, DNX-2401), TMZ + checkpoint inhibitör. Türkiye: TTFields ulaşılabilir özel hastane (Acıbadem, Memorial). Bevacizumab raporlu. Kırmızı bayrak: İlerleyici fokal defisit, yeni nöbet 40+ yaş, papil ödemi, kişilik bozulması — acil MR.

1. GBM Patofizyoloji ve Risk
2. Belirti ve Klinik Sunum
3. Tanı: MR ve Moleküler
4. Cerrahi: Maksimal Güvenli Rezeksiyon
5. Stupp Protokolü
6. TTFields (Optune)
7. Nüks ve Yeni Tedaviler
8. KIRMIZI BAYRAKLAR ve SSS
9. Doktorclub Hekim Notu
10. Kaynakça

Köken

• Astrosit veya nöral progenitor hücre
• WHO 2021: GBM = IDH-wildtype, grade 4
• IDH-mutant astrositoma ayrı (genç, daha iyi)

Patoloji

• Mikrovasküler proliferasyon
• Psödopalisading nekroz
• Yüksek mitoz
• Kapsülsüz, infiltratif

Moleküler markırlar

• MGMT promoter metilasyonu (~%40) — temozolomid duyarlılık
• TERT promoter mutasyonu
• EGFR amplifikasyonu/vIII
• CDKN2A/B kaybı
• ATRX, PTEN, NF1 mutasyonları

Risk

• İyonizan radyasyon (önceki kraniyal RT)
• Genetik sendromlar (Li-Fraumeni, Lynch, NF1, Turcot)
• Yaş (60+)
• Erkek hafif baskın
• Cep telefonu — kanıt sınırlı, IARC 2B

Yeni başlangıçlı baş ağrısı

• Sabah kötü
• Kusma ile geçen
• Valsalva ile artar
• İntrakraniyal basınç ↑

Nöbet

• %30-50 ilk belirti
• Fokal veya jeneralize
• 40+ yaş yeni nöbet → tümör dışla

Fokal defisit

• Hemiparezi
• Afazi (sol hemisfer)
• Görme alanı defekti
• İhmal (sağ pariyetal)

Bilişsel-kişilik

• Hafıza, dikkat
• Apati, irritabilite
• Frontal lob tutulumu

Akut

• İntrakraniyal hemoraji (tümör içi)
• Hidrosefali
• Herniasyon

Papil ödemi

• Fundoskopi
• İleri vakada

Kontrastlı MR

• T1 + gadolinyum: Düzensiz halka kontrastlanma
• T2/FLAIR: Perilezyonel ödem geniş
• DWI: Sınırlı difüzyon (selüler)
• Perfüzyon (DSC): Kan hacmi yüksek
• MR spektroskopi: Kolin ↑, NAA ↓, laktat/lipid

Klasik bulgular

• Kelebek glioma (corpus callosum geçer)
• Santral nekroz
• Multifokal (%10)

Ayırıcı tanı

• Beyin metastazı (akciğer, meme — primer ara)
• Lenfoma (homojen kontrastlanma)
• Apse (DWI sınırlı)
• Demyelinizan (tümefaktif MS)

Cerrahi sırasında

• İntraoperatif MR
• 5-ALA fluoresan (rezeksiyon kalitesi)
• Stereotaktik navigasyon

Patoloji + moleküler

• IDH1/2 (mutasyon yoksa GBM)
• MGMT promoter metilasyonu (temozolomid)
• TERT, EGFR, CDKN2A
• WHO sınıflama

Hedef

• Total rezeksiyon (Simpson grade I) sağkalımı uzatır
• Subtotal → daha kısa
• Biyopsi sadece (rezeksiyon mümkün değilse)

Sınırlama

• Beden temel alanları (motor, konuşma) → koruma
• Awake cerrahi (uyandırma) — konuşma haritalama
• Görüntü rehberli (MR navigasyon, fMRI)

Fluoresan rehberli

• 5-ALA (Gliolan) — preoperatif oral, tümör fluoresans
• Rezeksiyon kalitesi artırır (RANO çalışmaları)

İntraoperatif MR

• Türkiye'de Hacettepe, Anadolu Sağlık, Acıbadem
• Rezeksiyon doğrulama

Komplikasyon

• Hemoraji
• Enfeksiyon
• Nörolojik defisit (geçici/kalıcı)

Standart (2005 - hâlâ omurga)

• Konkomitan radyokemoterapi 6 hafta:
  • Radyoterapi 60 Gy (30 fraksiyon)
  • Temozolomid 75 mg/m² günlük
• Adjuvan temozolomid (6 kür):
  • 150-200 mg/m² × 5 gün
  • Her 4 hafta

Sonuç (EORTC 22981)

• Medyan sağkalım: RT tek 12.1 ay → Stupp 14.6 ay
• 5 yıl: %1.9 → %9.8
• MGMT metile alt grupta: medyan 21.7 ay

Yan etki

• Mielosupresyon (lenfopeni, trombositopeni)
• Bulantı
• PCP profilaksisi (CD4 <200)
• Sekonder MDS/AML (nadir)

MGMT metilasyonu

• Metile (~%40): Temozolomid çok etkili
• Metile değil: Etki sınırlı, alternatif düşün

65+ yaş MGMT metile

• Temozolomid tek (RT olmadan) — Nordic, CCTG çalışmaları
• Yaşam kalitesi koruma

70+ yaş

• Kısa RT (40 Gy/15 fr) + temozolomid (Perry et al.)
• Standart yaşlıda

Mekanizma

• Düşük yoğunluk değişen elektrik alan (200 kHz)
• Mitoz spindle bozar
• Tümör hücreleri öldürür
• Sağlıklı hücre etkilenmez (yavaş bölünür)

Aygıt

• Kafa derisine 4 transduser
• 18+ saat/gün giyilmeli
• Saç kazıma, jel
• Mobil cihaz

Endikasyon

• Yeni tanı GBM: Stupp ile birlikte
• Nüks GBM monoterapi

EF-14 çalışması

• Stupp + TTFields vs Stupp tek
• Medyan sağkalım 20.9 vs 16.0 ay
• 5 yıl: %13 vs %5

Yan etki

• Cilt iritasyonu (eltrod yerinde)
• Compliance düşük (giyim zor)

Türkiye'de

• Acıbadem, Memorial nöro-onkoloji
• Maliyet yüksek
• SGK karşılamıyor (2024)

Nüks tedavisi

• Bevacizumab (anti-VEGF) — semptom yönetimi, sağkalım uzatma sınırlı
• Lomustin (CCNU) — eski standart
• Temozolomid yeniden
• Regorafenib (REGOMA)
• Reradyoterapi
• Cerrahi tekrar (seçilmiş)

Vorasidenib (Voranigo)

• 2024 FDA — IDH1/2 mutant grade 2-3 glioma
• GBM IDH-wildtype'ta DEĞİL
• Ama nöro-onkoloji yeni jenerasyon
• INDIGO çalışması

DCVax-L

• Otologjik dendritik hücre aşısı
• Northwest Bio
• Faz 3 — modest yararlar (tartışmalı analiz)

CAR-T

• EGFRvIII, GD2, IL13Rα2 hedefli
• Faz 1-2
• Tümör mikroçevresi zor

Onkolitik virüs

• PVSRIPO (polio virüs modifiye)
• DNX-2401 (adenovirus)
• Faz 1-2

Yeni kombinasyonlar

• TMZ + checkpoint (faz 3 — bazı başarısız: CheckMate 498, 548)
• Hedefli (EGFR inh, mTOR)

Kişiselleştirilmiş aşı

• Neoantijen mRNA
• Tüm tümör panel

KIRMIZI bayraklar

• Yeni başlayan baş ağrısı + kusma (sabah) → ICP ↑
• Yeni nöbet >40 yaş → tümör dışla
• İlerleyici fokal defisit → MR şart
• Papil ödemi → fundoskopi
• Kişilik değişimi + bilişsel düşüş

SSS

S: GBM iyileşir mi? A: Maalesef hayır — modern tedaviye rağmen medyan sağkalım 15-18 ay. Tam kür nadir.

S: Stupp + TTFields fark eder mi? A: Evet — medyan sağkalım 16 → 21 ay. 5 yıl sağkalım 2.5x.

S: Cep telefonu GBM yapar mı? A: Kanıt sınırsız. IARC 2B (olası). Hands-free öneri.

S: IDH-mutant prognozu daha mı iyi? A: Evet — astrositoma WHO grade 4 IDH-mutant medyan sağkalım 7-12 yıl.

S: Awake cerrahi gerekli mi? A: Konuşma/motor alanında — fonksiyon koruma için.

S: Beslenme tedavisi yardımcı mı? A: Ketojenik diyet sınırlı kanıt. Stupp + standart şart.

S: Kanada/ABD'ye gitmek yararlı mı? A: Türkiye'de aynı standart tedavi mevcut. Klinik denemeler için merkez seç.

Glioblastoma modern onkolojinin en zorlu kanserlerinden — 15-18 ay medyan sağkalıma rağmen Stupp + TTFields + maksimal güvenli rezeksiyon kombinasyonu 20+ ay sağlar. MGMT promoter metilasyonu kritik prognostik (temozolomid duyarlılık). 5-ALA fluoresan rehberli cerrahi ve awake operasyon fonksiyon koruyup sağkalımı uzatır. 65+ yaşta MGMT metile temozolomid tek kabul edilebilir. Nüksta bevacizumab semptom yönetiminde değerli. DCVax-L, CAR-T, onkolitik virüs, kişiselleştirilmiş aşı umut verici ama henüz klinik standart değil. Vorasidenib IDH-mutant düşük grade glioma için 2024 onaylı — IDH-wildtype GBM'e değil. Türkiye'de TTFields özel hastanelerde, Stupp protokolü her merkezde. Doktorclub'da nöroloji, beyin cerrahisi, onkoloji uzmanlarına ulaşabilirsiniz.

1. Stupp R et al. Radiotherapy plus Concomitant + Adjuvant Temozolomide for GBM. N Engl J Med. 2005;352:987-996.
2. Stupp R et al. EF-14 — TTFields + Maintenance Temozolomide in GBM. JAMA. 2017;318:2306-2316.
3. Mellinghoff IK et al. INDIGO — Vorasidenib in IDH-Mutant Glioma. N Engl J Med. 2023;389:589-601.
4. WHO Classification of Tumors of CNS (5th ed., 2021).
5. NCCN Guidelines — Central Nervous System Cancers (v1.2024).
6. EANO Guidelines — Diffuse Glioma Adult (2021, update 2024).
7. Türk Nöroşirürji Derneği — Glioma Konsensüsü (2023).

Yasal Uyarı: Bu içerik bilgilendirme amaçlıdır. GBM tanı ve tedavisi multidisipliner nöro-onkoloji merkez gerektirir.