Lösemi (Kan Kanseri): AML, ALL, CLL, KML — Modern Tedavi ve Kemik İliği Nakli

Lösemi (kan kanseri) kemik iliğindeki kan hücrelerinin malign çoğalması — Türkiye'de yıllık 5000+ yeni vaka. 4 ana tip: (1) AML (Akut Miyeloid Lösemi) — yetişkin en yaygın akut lösemi (%80 erişkin akut), olgunlaşmamış miyeloid blastlar. (2) ALL (Akut Lenfoblastik Lösemi) — pediatrik en yaygın kanser (%25 çocuk kanseri), olgunlaşmamış lenfoid blastlar. Yetişkin de görülür. (3) CLL (Kronik Lenfositik Lösemi) — yaşlı erişkin (>60), olgun B-lenfosit birikimi, yavaş seyir. (4) KML (Kronik Miyeloid Lösemi) — orta yaş, Philadelphia kromozomu (BCR-ABL füzyon) patognomonik. Belirti: Kemik iliği yetmezliği — anemi (yorgunluk), trombositopeni (kanama-morarma), nötropeni (enfeksiyon-ateş). Lenfadenopati, splenomegali, kemik ağrısı. CLL/KML asemptomatik tanı (kan sayımı). Tanı: Periferik kan, kemik iliği aspirasyon/biyopsi (>20% blast → akut lösemi), akış sitometri, moleküler (FISH, RT-PCR — BCR-ABL, FLT3, NPM1, IDH1/2), sitogenetik. AML tedavi: İndüksiyon "7+3" (7 gün sitarabin + 3 gün daunorubicin) — tam yanıt %60-80. Konsolidasyon: yüksek doz sitarabin VEYA allojenik kemik iliği nakli (orta-yüksek risk). Yaşlı/komorbidite: Venetoclax + azacitidine (VIALE-A) — sağkalım uzar. Hedeflenmiş: Midostaurin (FLT3 mut), gilteritinib (relaps FLT3), ivosidenib (IDH1), enasidenib (IDH2). ALL tedavi: Çoklu kemoterapi protokolü (CALGB, BFM) 2-3 yıl. Pediatrik sağkalım >%90, yetişkin %30-50. Philadelphia (+) ALL: Imatinib/dasatinib + kemo. Blinatumomab (BiTE — CD19/CD3), inotuzumab ozogamisin (CD22 ADC), CAR-T (tisagenlecleucel — Kymriah). CLL tedavi: Tedavi geciktirilebilir (yavaş seyir). Birinci basamak: Venetoclax + obinutuzumab (BCL-2 + anti-CD20) veya ibrutinib/akalabrutinib (BTK inhibitörü). KML tedavi: İmatinib (Glivec — 2001 devrim) — TKI (tirozin kinaz inhibitörü), 10 yıl sağkalım >%85. Dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib alternatif. Hayat boyu ilaç. Allojenik kemik iliği nakli (Türkiye'de 30+ merkez): AML yüksek risk, ALL erişkin, dirençli CLL/KML. Kırmızı bayrak: Kalıcı ateş + halsizlik + morarma, geceleri terleme + kilo kaybı, lenf nodu sürekli büyüyen — acil hematoloji.

1. Lösemi Genel ve Sınıflama
2. AML (Akut Miyeloid Lösemi)
3. ALL (Akut Lenfoblastik Lösemi)
4. CLL (Kronik Lenfositik Lösemi)
5. KML (Kronik Miyeloid Lösemi) — Imatinib Devrimi
6. Hedeflenmiş Tedaviler
7. Kemik İliği Nakli
8. CAR-T ve İmmünoterapi
9. KIRMIZI BAYRAKLAR ve SSS
10. Doktorclub Hekim Notu
11. Kaynakça

Sınıflandırma matrisi

Akut vs kronik

• Akut: Olgunlaşmamış blastlar, hızlı seyir, tedavi acil
• Kronik: Olgun hücreler, yavaş seyir, takip + tedavi seçici

Yaygınlık (Türkiye)

• AML: yıllık 1500
• ALL: yıllık 800 (çoğu çocuk)
• CLL: yıllık 1500 (yaşlı)
• KML: yıllık 500

Yaş

• Medyan tanı 68 yaş
• Yaşlanma ile risk artar

Risk faktörleri

• Önceki kemoterapi/radyoterapi (t-AML)
• Benzen
• MDS dönüşümü
• Down sendromu (genç AML)

Belirti

• Halsizlik, soluk
• Ateş, enfeksiyon
• Morarma, peteşi, mukozal kanama
• Splenomegali, lenfadenopati orta

Tanı

• Kemik iliği >%20 blast
• Akış sitometri (myeloperoxidase +, CD13, 33, 34, 117)
• Sitogenetik: t(15;17) APL, t(8;21), inv(16) — iyi prognoz; karmaşık karyotip kötü
• Moleküler: FLT3-ITD, NPM1, IDH1/2, TP53

Tedavi (yoğun adaylar)

• İndüksiyon "7+3": sitarabin 100-200 mg/m² × 7 gün + daunorubicin/idarubicin × 3 gün
• Tam yanıt %60-80
• Konsolidasyon:
  • HiDAC (yüksek doz sitarabin) düşük-orta risk
  • Allojenik kemik iliği nakli orta-yüksek risk

Tedavi (yaşlı / fit olmayan)

• Venetoclax + azacitidine (VIALE-A) — sağkalım ↑
• Glasdegib + LDAC
• IDH mutantına ivosidenib/enasidenib

APL (Akut Promyelositik Lösemi — alt tip)

• t(15;17) PML-RARA
• ATRA + arsenik trioksit — %90+ kür
• Kemoterapi gereksiz çoğu vakada

Pediatrik en yaygın kanser

• Yıllık 800 Türkiye (çoğu çocuk)
• 2-5 yaş pik

Belirti

• AML benzeri (anemi, trombositopeni, nötropeni)
• • Lenfadenopati, hepatosplenomegali
• Kemik ağrısı (sıklıkla)
• SSS tutulumu (baş ağrısı, kraniyel sinir)
• Testis tutulumu (relapsda)

Tanı

• Kemik iliği >%20 blast
• Akış sitometri (TdT+, CD10, CD19, CD20, CD22 — B-hücreli; CD3, 5, 7 — T-hücreli)
• Sitogenetik: hiperdiploidi (iyi), Philadelphia (+) (kötü)
• Moleküler: BCR-ABL, KMT2A (MLL)

Tedavi (pediatrik protokol)

• BFM, COG protokolleri
• 2-3 yıl çoklu kemoterapi:
  • İndüksiyon (4 hafta — steroid, vinkristin, daunorubicin, asparajinaz)
  • Konsolidasyon
  • İdame (6-MP, MTX) 2 yıl
• SSS profilaksisi (intrathekal MTX, kraniyal RT seçilmiş)

Sağkalım

• Çocuk %90+
• Yetişkin %30-50

Yetişkin ALL

• Pediatrik-inspired protokol
• Philadelphia (+) ise imatinib/dasatinib + kemo
• Blinatumomab (BiTE) — CD19/CD3
• Inotuzumab ozogamisin — CD22 ADC
• CAR-T (Kymriah) — pediatrik/genç dirençli/relaps

Kemik iliği nakli

• Yüksek risk
• Relaps

Yaş

• Medyan 70 yaş
• Erkeklerde 2x

Belirti

• Sıklıkla asemptomatik (tarama kan sayımı tanı)
• Lenfadenopati (servikal, aksiller)
• Splenomegali
• Anemi, trombositopeni (ileri)
• B-belirti (ateş, gece terleme, kilo kaybı)
• İmmün yetmezlik → enfeksiyon

Tanı

• Periferik kan >5000 monoklonal B-lenfosit
• Akış sitometri: CD19+, CD5+, CD23+ (klasik immünofenotip)
• Sitogenetik: del(17p) kötü, del(13q) iyi
• Moleküler: TP53, IGHV mutasyon

Rai/Binet evrelemesi

• Rai 0: lenfositoz (gözlem)
• Rai I-II: lenfadenopati, organomegali
• Rai III-IV: anemi, trombositopeni (tedavi)

Tedavi başlama kriterleri (IWCLL)

• Sitopeni
• B-belirti
• Hızlı lenfosit doubling
• Aktif organomegali

Birinci basamak tedavi (2024)

• Venetoclax + obinutuzumab (BCL-2 + anti-CD20) — kemoterapi-free, süreli
• Ibrutinib veya akalabrutinib (BTK inhibitörü) — devamlı
• Zanubrutinib (yeni BTK inhibitörü)

Yan etki

• Ibrutinib: atrial fibrilasyon, kanama, ishal
• Venetoclax: tümör lizis sendromu (TLS) — yavaş başlama

Eskimiş

• FCR (fludarabin + siklofosfamid + rituximab) — IGHV mutant genç hasta

Richter transformasyonu

• DLBCL'e dönüş
• Kötü prognoz

Patognomonik

• Philadelphia kromozomu t(9;22)
• BCR-ABL füzyon proteini (tirozin kinaz)
• 1. kromozomdan ABL → 22. BCR'a translokasyon

Belirti

• Halsizlik, terleme
• Splenomegali (büyük dalak)
• Lökositoz (kan tablosu)
• Kemik ağrısı
• Hiperkalsemi nadir

3 fazlı doğal seyir

• Kronik faz (%85 başlangıç)
• Akselere
• Blastik kriz (AML/ALL benzeri — fatal eski tedavide)

Tanı

• Kan: lökositoz (50-500K), tüm myeloid serileri
• Kemik iliği: hipersellüler
• Sitogenetik: Philadelphia (+)
• RT-PCR: BCR-ABL transcript

İmatinib (Glivec, Gleevec) devrimi

• 2001 FDA onayı
• Tirozin kinaz inhibitörü (TKI)
• BCR-ABL özgül
• Günlük oral tablet (400 mg)
• 10 yıl sağkalım %85+ (eskiden 3-5 yıl)
• Nobel Tıp Ödülü adayı (Druker)

2. nesil TKI

• Dasatinib, nilotinib, bosutinib
• 1. basamak alternatif
• Yan etki profili farklı

3. nesil TKI

• Ponatinib (T315I mutasyon)
• Asciminib (allosterik — yeni)

Tedavi süresi

• Hayat boyu standart
• Stop TKI çalışmalar (DMR ≥4.5 log → kademeli çekme — başarı %40-60)

Cevap takibi

• 3 ayda 1 RT-PCR
• BCR-ABL <%10 (3 ay), <%1 (6 ay), <%0.1 (12 ay)

Yan etki

• Ödem, kas krampı, döküntü
• Hepatotoksisite (nilotinib)
• Plevral efüzyon (dasatinib)
• Tromboz (ponatinib)

AML hedefli

• Midostaurin (FLT3 mutant — RATIFY)
• Gilteritinib (FLT3 relaps)
• Ivosidenib (IDH1)
• Enasidenib (IDH2)
• Venetoclax (BCL-2)
• Gemtuzumab ozogamisin (CD33 ADC)

ALL hedefli

• Imatinib/dasatinib (Ph+)
• Blinatumomab (BiTE CD19/CD3)
• Inotuzumab ozogamisin (CD22 ADC)

CLL hedefli

• İbrutinib, akalabrutinib, zanubrutinib (BTK)
• Venetoclax (BCL-2)
• İdelalisib (PI3K)
• Pirtobrutinib (yeni — non-kovalan BTK)

KML hedefli

• TKI (yukarıda)

Allojenik (donörden)

• HLA-uyumlu kardeş/akraba veya alternatif
• Haploidentik (yarı uyumlu — son 10 yıl gelişim)
• Göbek kordon kanı

Endikasyon

• AML orta-yüksek risk
• ALL yetişkin
• Dirençli CLL/KML
• MDS

Süreç

• Conditioning (yüksek doz kemoterapi ± total body irradiation)
• Donör hücre infüzyonu
• Engraftment 2-3 hafta
• GVHD profilaksi (siklosporin, MTX)

Komplikasyon

• GVHD (Graft-vs-Host Disease) — akut + kronik
• Enfeksiyon (CMV, fungal)
• Veno-okluziv hastalık
• Sekonder kanser
• Mortalite %15-25 1 yıl

Otologojik (kendi)

• Multipl miyelom, lenfoma
• Lösemide az

Türkiye

• 30+ akreditasyonlu merkez
• Hacettepe, İstanbul, Memorial, Anadolu, Acıbadem

CAR-T (ayrıntı için #122)

• ALL pediatrik: Kymriah onaylı
• DLBCL, multipl miyelom

BiTE (Blinatumomab)

• ALL B-hücreli
• CD3xCD19 bi-spesifik

Bispesifik antikorlar

• DLBCL: epcoritamab, glofitamab (yeni 2023-24)

CPI (Check Point Inhibitor)

• Lösemide sınırlı yarar
• Hodgkin lenfoma onaylı

KIRMIZI bayraklar

• Sürekli ateş + halsizlik + morarma → acil hematoloji
• Geceleri terleme + kilo kaybı + lenfadenopati
• Kan sayımı: çok yüksek/düşük lökosit, anemi + trombositopeni
• Kemik ağrısı + halsizlik (çocukta — ALL şüphesi)
• Hızlı büyüyen lenf nodu

SSS

S: Lösemi iyileşir mi? A: Tipine göre değişir. KML imatinib ile %85+ 10 yıl sağkalım (kür değil ama uzun süreli kontrol). Çocuk ALL %90+ kür. AML genç %50-60.

S: Lösemi kalıtsal mıdır? A: Genelde değil. Down sendromu ALL/AML riskini artırır. Ailesel nadir (CEBPA, RUNX1).

S: KML hasta normal yaşayabilir mi? A: İmatinib ile normale yakın yaşam. Hayat boyu ilaç.

S: CLL ne zaman tedavi? A: Belirti, sitopeni veya hızlı progresyon olunca. Asemptomatik gözlem.

S: Kemik iliği nakli ne kadar? A: Allojenik %15-25 1 yıl mortalite. Modern protokoller daha iyi.

S: Sigara lösemiyi tetikler mi? A: AML riskini artırır (modest). Benzen daha güçlü.

S: Çocuk lösemisi nasıl yakalanır? A: Kalıcı ateş, halsizlik, morarma, kemik ağrısı → hemogram. Acil tanı.

Lösemi 4 ana tip — her biri farklı yaş, davranış, tedavi. İmatinib (2001) KML tedavisini dönüştürdü (sağkalım 3-5 → 25+ yıl). Çocuk ALL %90+ kür edilebilir kanser oldu. Yetişkin AML zorlu ama venetoclax + azacitidine, hedefli tedaviler ilerleme. CLL'de yeni nesil BTK inhibitörleri + venetoclax kemoterapisiz tedavi sundu. CAR-T dirençli ALL/lenfomada umut. Kemik iliği nakli orta-yüksek riskli AML'de altın standart. Türkiye'de 30+ nakil merkezi. Erken hemogram çocuk ve yetişkin lösemisinde kritik. Doktorclub'da hematoloji-onkoloji uzmanlarına ulaşabilirsiniz.

1. Druker BJ et al. Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for CML. N Engl J Med. 2006;355:2408-2417.
2. DiNardo CD et al. VIALE-A — Venetoclax + Azacitidine in Untreated AML. N Engl J Med. 2020;383:617-629.
3. Maude SL et al. ELIANA — Tisagenlecleucel in Childhood ALL. N Engl J Med. 2018.
4. Sharman JP et al. ELEVATE-TN — Acalabrutinib in Treatment-Naive CLL. Lancet. 2020.
5. Kantarjian H et al. Blinatumomab in B-cell ALL. N Engl J Med. 2017.
6. NCCN Guidelines — Acute Myeloid Leukemia (v3.2024), CLL (v3.2024).
7. Türk Hematoloji Derneği — Akut ve Kronik Lösemi Konsensüsleri (2023).

Yasal Uyarı: Bu içerik bilgilendirme amaçlıdır. Lösemi tanı ve tedavisi multidisipliner hematoloji-onkoloji merkez gerektirir.