Pankreas Kanseri: Erken Tanı Zorluğu, FOLFIRINOX ve Whipple — 2024 Tedavi

Pankreas adenokarsinomu Türkiye'de yıllık 5000+ yeni vaka, 5 yıl sağkalım sadece %12 — solid tümörlerin en kötü prognozlu kanseri. 2030'da kanser ölümlerinin 2. nedeni olacak (modeling). Geç tanı ana sebep — pankreas retroperitonel, derin yerleşim, erken evrede belirti yok. Risk faktörleri: Sigara (en güçlü modifiable), kronik pankreatit, obezite, tip 2 diyabet, ailesel pankreas kanseri sendromu (BRCA1/2, ATM, CDKN2A, PALB2, MLH1/MSH2), kalıtsal pankreatit (PRSS1). Belirti (geç başlangıçlı): Ağrısız sarılık (baş tümörü, koledok obstrüksiyon), karın ağrısı + sırta yayılım (gece artar), kilo kaybı, iştahsızlık, yeni başlayan diyabet (>50 yaş), Trousseau sendromu (gezici tromboflebit), Courvoisier işareti (ele gelen safra kesesi). Tanı: BT (multifaz, pankreas protokolü) — altın standart. MR, EUS (endoskopik USG) + ince iğne aspirasyon biyopsi. CA 19-9 belirteç (tanı + takip — %5 negatif Lewis fenotip). Evreleme: Rezektabl (cerrahi adayı %15-20), borderline rezektabl (%20), lokal ileri (%30), metastatik (%30-40). Cerrahi tedavi: Whipple ameliyatı (pankreatikoduodenektomi) — pankreas baş + duodenum + safra kesesi + distal mide + lenf nodları. 8-10 saat ameliyat, %3-5 mortalite, %30-40 morbidite, deneyimli merkez şart. Distal pankreatektomi (kuyruk tümörü) + splenektomi. Kemoterapi: FOLFIRINOX (5-FU + irinotekan + oksaliplatin + lökovorin) — agresif, genç + iyi performans skoru. Gemcitabine + nab-paklitaksel (Abraxane) — yaşlı/komorbidite. Adjuvan: PRODIGE-24 — modifiye FOLFIRINOX 5 yıl sağkalımı 2x. Hedeflenmiş tedavi (sınırlı): Olaparib (PARP inhibitörü) — BRCA1/2 mutant — POLO çalışması. NTRK füzyon larotrektinib. KRAS G12C inhibitörü sotorasib (KRAS G12D inhibitörü RMC-6236 — faz 1-2). İmmünoterapi: Pankreasta yanıt çok sınırlı (MSI-H/dMMR alt grup %1-3 hariç). Türkiye SGK: Cerrahi, kemoterapi karşılar. Olaparib BRCA mutant raporlu. Tarama (yüksek riskli ailelerde): Yıllık MR/EUS, CAPS Consortium kriterleri. Kırmızı bayrak: Ağrısız sarılık, açıklanamayan kilo kaybı, yeni başlayan diyabet 50+ yaş, sırt + karın ağrısı + iştahsızlık — acil GIS değerlendirme.

1. Pankreas Kanseri Epidemiyolojisi
2. Risk Faktörleri ve Genetik Sendromlar
3. Belirti ve Klinik
4. Tanı: BT, MR, EUS
5. Cerrahi: Whipple
6. Kemoterapi: FOLFIRINOX ve Gemcitabine
7. Hedeflenmiş Tedavi ve İmmünoterapi
8. Tarama ve Yüksek Riskli Aileler
9. KIRMIZI BAYRAKLAR ve SSS
10. Doktorclub Hekim Notu
11. Kaynakça

Yaygınlık

• Türkiye: yıllık 5000+ yeni vaka
• ABD: 64K
• 5 yıl sağkalım %12 (tüm evreler)
• Rezektabl evre %30, metastatik %3

Mortalite

• 1. en sık kanser ölüm nedeni global
• 2030'da 2. olacak (modeling) — diğer kanserlerde tedavi ilerlerken pankreas yavaş

Yaş

• Genelde 60-80
• <50 yaş nadir (%10) — genetik sendrom düşün

Çevresel/davranışsal

• Sigara (en güçlü modifiable — RR 1.7-2x)
• Obezite (BKI ≥30)
• Tip 2 diyabet (uzun süreli)
• Kronik pankreatit (alkol, idiyopatik)
• Aşırı alkol
• Kırmızı işlenmiş et (orta kanıt)

Genetik

• BRCA1/2 (en sık — %5-10 vaka)
• ATM, PALB2
• CDKN2A (FAMMM — familial atypical mole-melanoma)
• MLH1, MSH2, MSH6 (Lynch)
• STK11 (Peutz-Jeghers)
• PRSS1 (kalıtsal pankreatit)

Ailesel pankreas kanseri

• 1. derece akrabada 2+ pankreas kanseri
• Genetik test + tarama önerilir

Erken evre

• Belirti yok (asemptomatik)
• Tarama dışı tanı zor

Klasik belirti (geç)

• Ağrısız sarılık (pankreas baş tümörü — koledok bası)
• Karın ağrısı + sırta yayılım (gece artar)
• Kilo kaybı (sıklıkla 5+ kg)
• İştahsızlık
• Bulantı, kusma
• Steatore (yağlı dışkı — ekzokrin yetmezlik)

Şüpheli işaretler

• Yeni başlayan diyabet >50 yaş (özellikle BKI normal)
• Trousseau sendromu (gezici tromboflebit)
• Courvoisier işareti (ele gelen, distansiyone safra kesesi)
• Periton kanseri belirtileri (asit, tümör implantasyonu)

Kuyruk tümörü

• Sarılık nadir
• Kilo kaybı, karın ağrısı

BT (multifaz pankreas protokolü)

• Altın standart
• Tümör yer, boyut, vasküler invazyon
• Evreleme

MR

• Karaciğer metastaz daha hassas
• MRCP — biliyer ağaç

EUS (Endoskopik USG)

• Hassas (küçük tümör)
• EUS-FNA biyopsi (ince iğne)
• Doku tanı

ERCP

• Sarılıkta biliyer stent
• Brush sitoloji

Tümör belirteci

• CA 19-9 — özgül değil (%5 negatif — Lewis fenotip)
• Tedavi takibi
• 1000+ U/mL kötü prognoz

Genetik test

• Tüm pankreas kanseri hastasına önerilir (ASCO 2018)
• BRCA, ATM, PALB2 → tedavi etkiler

Endikasyon

• Rezektabl evre (T1-3, N0-1, M0)
• Vasküler invazyon yok/sınırlı
• Cerrahi aday performans skoru

Whipple ameliyatı (pankreatikoduodenektomi)

• Pankreas başı, duodenum, safra kesesi, distal mide, jejunum çıkarılır
• Lenf nodu disseksiyonu
• Anastomozlar: pankreas-jejunum, koledok-jejunum, gastro-jejunum
• 8-10 saat, %3-5 mortalite deneyimli merkez, %30-40 morbidite

Distal pankreatektomi

• Kuyruk tümörü
• • splenektomi
• Daha az morbidite

Total pankreatektomi

• Yaygın tümör
• Diyabet kaçınılmaz

Borderline rezektabl

• Neoadjuvan kemoterapi (FOLFIRINOX 4-6 kür) → cerrahi şansı artırma

Yüksek hacim merkez

• Mortalite yüksek hacim <%5, düşük hacim >%10
• Hasta sevki kritik

FOLFIRINOX

• 5-FU + irinotekan + oksaliplatin + lökovorin
• Agresif, daha etkili
• Yan etki: nötropeni, ishal, nöropati
• Performans skoru 0-1 hasta
• 2 haftada 1

PRODIGE-24 (adjuvan)

• Modifiye FOLFIRINOX 6 ay
• Cerrahi sonrası
• 5 yıl sağkalım %43 (gemcitabine %32)

Gemcitabine + nab-paklitaksel (Abraxane)

• Daha az toksisite
• Yaşlı/komorbidite
• 1. basamak metastatik

NAPOLI-3 (2024)

• NALIRIFOX (nanoliposomal irinotekan + 5-FU + oksaliplatin)
• Gemcitabine + nab-paklitaksele üstün
• 1. basamak metastatik

Diğer

• Gemcitabine + capecitabine (ESPAC-4 — adjuvan)
• Tek ajan gemcitabine (zayıf hasta)

Yan etki yönetimi

• G-CSF profilaksi
• Antiemetik
• Periferal nöropati izlem

BRCA mutasyonu

• Olaparib (PARP inhibitörü) — Lynparza
• POLO çalışması: idame metastatik
• PFS belirgin uzar

KRAS mutasyonları

• %90 pankreas kanseri KRAS mutant
• KRAS G12C nadir (%1) — sotorasib, adagrasib
• KRAS G12D yaygın — RMC-6236 (revolusion medicines) faz 2 promising

NTRK füzyon

• Larotrektinib, entrektinib
• Çok nadir

MSI-H / dMMR

• Pembrolizumab etkili
• Sadece %1-3 hasta
• Lynch sendromu

KRAS aşıları (deneysel)

• Moderna mRNA-5671 + Merck
• Faz 1-2

İmmünoterapi (genel)

• Pankreas immün "soğuk" tümör
• Tek ajan PD-1 yararsız
• Kombinasyon araştırması yoğun

Genel tarama yok

• Düşük yaygınlık
• Maliyet-fayda

Yüksek riskli aile

• 1. derece akraba pankreas kanseri x2
• Genetik sendrom (BRCA, ATM, CDKN2A, Peutz-Jeghers, kalıtsal pankreatit)

CAPS Consortium önerisi

• Yıllık MR ve/veya EUS
• Başlangıç: 50 yaş veya en genç vaka yaşı 10 yıl önce
• Genetik danışmanlık

Yeni başlayan diyabet 50+ yaş

• Pankreas kanseri risk artmış (3x)
• Belirsiz tarama önerisi — şüpheli olgu BT

Sigara bırakma

• En önemli koruyucu davranış

KIRMIZI bayraklar

• Ağrısız sarılık → derhal BT, ERCP
• Açıklanamayan kilo kaybı >5 kg / 6 ay + iştahsızlık
• Yeni başlayan diyabet >50 yaş + kilo kaybı
• Sırt + karın ağrısı sürekli
• Trousseau sendromu (gezici tromboflebit)

SSS

S: Pankreas kanseri tedavi edilebilir mi? A: Erken evrede (rezektabl) 5 yıl %30 sağkalım. Geç evrede <%5. Erken tanı çok zor.

S: Aile öyküsü varsa ne yapayım? A: Genetik danışmanlık + test. Yüksek riskli ise yıllık MR/EUS tarama 50 yaştan.

S: Sigara bırakma kanseri önler mi? A: 10+ yıl sonra risk normale yaklaşır. En güçlü modifiable.

S: CA 19-9 yüksekse kanser mi? A: Pankreas kanseri için özgül değil — kolanjit, taş, başka kanser yükseltir. Şüphede BT.

S: Whipple ameliyatı sonrası nasıl yaşam? A: 3-6 ay iyileşme. Sindirim enzimi takviyesi (pankreas enzim — Creon). Diyabet bazen.

S: Yeni başlayan diyabet pankreas kanseri mi? A: %0.5-1 yeni diyabet pankreas kanseri ile ilişkili. 50+ yaş + kilo kaybı varsa şüphe.

S: İmmünoterapi pankreasta? A: MSI-H hariç yanıt çok sınırlı. Aktif araştırma alanı.

Pankreas kanseri modern onkolojinin en zorlu mücadelelerinden — 5 yıl sağkalım sadece %12, çünkü çoğu vaka geç tanı alır. Erken evrede belirti yok, geç evrede sarılık + kilo kaybı + sırt ağrısı. Yeni başlayan diyabet 50+ yaş önemli ipucu olabilir. BRCA mutasyonu (%5-10) olaparib yanıt verir — tüm pankreas kanseri hastasına genetik test öneriliyor. Whipple ameliyatı sadece yüksek hacim deneyimli merkezde yapılmalı (mortalite çok değişiyor). FOLFIRINOX adjuvan + neoadjuvan standart. Sigara bırakma en güçlü koruyucu. Aile öyküsü varsa genetik danışmanlık + tarama (MR/EUS yıllık). Doktorclub'da gastroenteroloji, genel cerrahi, onkoloji uzmanlarına ulaşabilirsiniz.

1. Conroy T et al. PRODIGE-24 — Modified FOLFIRINOX as Adjuvant in Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2018;379:2395-2406.
2. Wainberg ZA et al. NAPOLI-3 — NALIRIFOX vs Gemcitabine/Nab-paclitaxel. Lancet. 2023.
3. Golan T et al. POLO — Olaparib in BRCA-Mutated Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019;381:317-327.
4. Goggins M et al. CAPS Consortium — Surveillance Guidelines for High-Risk Pancreatic Cancer Families. Gut. 2020.
5. NCCN Guidelines — Pancreatic Adenocarcinoma (v2.2024).
6. Türk Cerrahi Derneği — Pankreas Kanseri Konsensüsü (2023).

Yasal Uyarı: Bu içerik bilgilendirme amaçlıdır. Pankreas kanseri tanı ve tedavisi multidisipliner merkez gerektirir.