Kaynak
Bu rehber yardımcı oldu mu?
DoktorClub’da Keşfet
B Hücresi Alt Kümesindeki Spesifik Gen Ekspresyonunun Anti-Tümör T Hücresi Aktivasyonunu İnhibe Ettiği Bulundu
Harvard Tıp Fakültesi liderliğindeki immünoloji araştırması, B hücrelerinin kanserle mücadeledeki rolüne daha yakından baktı. Nature'da yayınlanan "Anti-tümör bağışıklığını düzenleyen B hücresine özgü kontrol noktası…
Harvard Tıp Fakültesi liderliğindeki immünoloji araştırması, B hücrelerinin kanserle mücadeledeki rolüne daha yakından baktı. Nature'da yayınlanan "Anti-tümör bağışıklığını düzenleyen B hücresine özgü kontrol noktası molekülleri" başlıklı bir makalede ekip, B hücresi aktivasyonunun kritik bir kontrol noktasını ve kontrol noktasını atlamanın T hücresi potansiyelini nasıl açabileceğini tanımlıyor.
Araştırmacılar, melanom büyümesi ve izlenen gen ekspresyon seviyeleri sırasında çeşitli B hücresi tiplerini incelemek için yüksek verimli akış sitometrisi, toplu ve tek hücreli RNA dizilimi kullandılar. B hücrelerinin tükenmesinin küresel olarak melanom tümör büyümesini önemli ölçüde arttırdığını buldular.
Tümör taşıyan farelerde drenaj yapan lenf düğümünde spesifik olarak genişleyen bir B hücresi alt kümesi tanımlandı. Bu genişleyen B hücresi alt kümesi, Havcr1 geni tarafından kodlanan hücre yüzey molekülü TIM-1'i ifade eder. Alt küme aynı zamanda PD-1, TIM-3, TIGIT ve LAG-3 gibi ko-inhibitör molekülleri de ifade eder. B hücreleri üzerindeki ko-inhibitör moleküllerin koşullu silinmesinin tümör yükü üzerinde çok az etkisi oldu veya hiç etkisi olmadı. Bununla birlikte, Havcr1'in B hücrelerinde seçici olarak silinmesi, tümör büyümesini önemli ölçüde inhibe etti. Nakavt farelerde Havcr1 kaybıyla birlikte, TIM-1'in eşlik eden yokluğu, artan B hücresi aktivasyonuna ve tümöre özgü T hücresi aktivitesinin genişlemesiyle sonuçlanan antijen sunumuna yol açtı. Ticari olarak temin edilebilen yüksek afiniteli bir anti-TIM-1 antikorunun uygulanması da tümör büyümesini inhibe etti. Havcr1 geninin T-hücrelerinden çıkarılmasının hiçbir etkisi olmadı ve etki, B-hücresine bağlı olarak izole edildi.
Spesifik B hücreli tümörle ilgili mekanizmalar, T hücrelerine kıyasla çok az anlaşılmıştır. Daha genel olarak, patojenlere karşı etkili bir bağışıklık tepkisi oluşturmak için bir hücre içi sinyal dizisi yoluyla işbirlikçi bir çabadır. Bu sistem içinde, bağışıklık tepkisi aktivitelerini hem başlatan hem de düzenleyen sinyaller vardır.
TIM-1'in bu spesifik B hücresi alt kümesi ifadesi, aşırı bağışıklık sistemi tepkisini baskılayarak, T hücresi aktivasyonu üzerinde sağlıklı bir düzenleyici kontrol işlevi görebilir. Bu sağlıklı işlev, tümör büyümesiyle bağlantılı olmayabilir ve bağışıklık sisteminin tümör hücrelerine daha aktif bir saldırı düzenleme yeteneği ile çelişebilir.
B-hücre yanıtları daha önce intratümöral B-hücresi ve T-hücresi işbirliğini teşvik ederek çoklu kanserlerde pozitif sonuçlarla ilişkilendirilmişti. Bu çalışmadaki veriler, TIM-1'in B hücresi aktivasyonunu, antijen sunumunu ve T hücresi aktivasyonunu nedensel olarak sınırlayabildiğini gösteriyor.
Araştırmacılar, melanom büyümesi ve izlenen gen ekspresyon seviyeleri sırasında çeşitli B hücresi tiplerini incelemek için yüksek verimli akış sitometrisi, toplu ve tek hücreli RNA dizilimi kullandılar. B hücrelerinin tükenmesinin küresel olarak melanom tümör büyümesini önemli ölçüde arttırdığını buldular.
Tümör taşıyan farelerde drenaj yapan lenf düğümünde spesifik olarak genişleyen bir B hücresi alt kümesi tanımlandı. Bu genişleyen B hücresi alt kümesi, Havcr1 geni tarafından kodlanan hücre yüzey molekülü TIM-1'i ifade eder. Alt küme aynı zamanda PD-1, TIM-3, TIGIT ve LAG-3 gibi ko-inhibitör molekülleri de ifade eder. B hücreleri üzerindeki ko-inhibitör moleküllerin koşullu silinmesinin tümör yükü üzerinde çok az etkisi oldu veya hiç etkisi olmadı. Bununla birlikte, Havcr1'in B hücrelerinde seçici olarak silinmesi, tümör büyümesini önemli ölçüde inhibe etti. Nakavt farelerde Havcr1 kaybıyla birlikte, TIM-1'in eşlik eden yokluğu, artan B hücresi aktivasyonuna ve tümöre özgü T hücresi aktivitesinin genişlemesiyle sonuçlanan antijen sunumuna yol açtı. Ticari olarak temin edilebilen yüksek afiniteli bir anti-TIM-1 antikorunun uygulanması da tümör büyümesini inhibe etti. Havcr1 geninin T-hücrelerinden çıkarılmasının hiçbir etkisi olmadı ve etki, B-hücresine bağlı olarak izole edildi.
Spesifik B hücreli tümörle ilgili mekanizmalar, T hücrelerine kıyasla çok az anlaşılmıştır. Daha genel olarak, patojenlere karşı etkili bir bağışıklık tepkisi oluşturmak için bir hücre içi sinyal dizisi yoluyla işbirlikçi bir çabadır. Bu sistem içinde, bağışıklık tepkisi aktivitelerini hem başlatan hem de düzenleyen sinyaller vardır.
TIM-1'in bu spesifik B hücresi alt kümesi ifadesi, aşırı bağışıklık sistemi tepkisini baskılayarak, T hücresi aktivasyonu üzerinde sağlıklı bir düzenleyici kontrol işlevi görebilir. Bu sağlıklı işlev, tümör büyümesiyle bağlantılı olmayabilir ve bağışıklık sisteminin tümör hücrelerine daha aktif bir saldırı düzenleme yeteneği ile çelişebilir.
B-hücre yanıtları daha önce intratümöral B-hücresi ve T-hücresi işbirliğini teşvik ederek çoklu kanserlerde pozitif sonuçlarla ilişkilendirilmişti. Bu çalışmadaki veriler, TIM-1'in B hücresi aktivasyonunu, antijen sunumunu ve T hücresi aktivasyonunu nedensel olarak sınırlayabildiğini gösteriyor.