Tekrarlayan vajinal mantar: idame tedavisi ve yeni ilaçlar

Tekrarlayan vajinal mantar (tekrarlayan vulvovajinal kandidiyazis), bir yılda en az 3 (ABD) veya 4 (İngiltere) belirtili atak demektir. Önce tanı kültürle doğrulanır, çünkü sevk edilenlerin yaklaşık dörtte birinde başka bir hastalık çıkar. Standart yaklaşım, atağı birkaç dozla bastırıp ardından 6 ay haftada bir ağızdan flukonazol kullanmaktır; bu ataklar arasındaki süreyi belirgin uzatır ama kalıcı kür nadirdir.

• Tanım: CDC 2021'e göre 1 yılda ≥3, BASHH 2019'a göre 12 ayda ≥4 belirtili atak; BASHH en az ikisinin mikroskopi veya kültürle, birinin kültürle doğrulanmasını ister.
• Dünyada üreme çağındaki kadınların yaklaşık %6'sı (yılda ~138 milyon) tekrarlayan mantar yaşar (J Fungi 2022, Denning 2018 tahminine dayanarak).
• Tekrarlayan olguların %10–20'sinde etken C. glabrata gibi albicans dışı türlerdir ve bunlar flukonazole sıklıkla yanıt vermez (CDC 2021).
• 6 ay haftalık flukonazolle kadınların %90,8'i 6. ayda atak yaşamadı; ilacı bıraktıktan 6 ay sonra (12. ay) bu oran %42,9'a indi, plaseboda %21,9'du (NEJM 2004).
• İngiliz mantar kliniğinde tekrarlayan mantar tanısı alanların %23'ünde azole dirençli Candida bulundu (2022).
• Oteseconazole (Vivjoa) FDA'dan 28 Nisan 2022'de yalnız gebe kalma olasılığı olmayan kadınlar için onay aldı; Avrupa başvurusu 2023'te geri çekildi; Türkiye'de ruhsatı yok (TİTCK, 25 Eylül 2026).

Tekrarlayan mantar tanısı, belirtiler sırasında alınan kültürle doğrulanmalıdır; yalnız kaşıntı ve akıntı tarifine dayanan tanı sık yanılır. İngiltere'de 2017–2020 arasında uzman Candida kliniğine sevk edilen 78 kadının %27'sinde tekrarlayan mantar yoktu; en sık gerçek tanılar akut tek atak, vulva egzaması, kuru deri ve vulvodiniydi. Tekrarlayan mantar doğrulananların %60'ında ise egzama veya vulvodini gibi ek bir sorun da vardı. Seçilmiş bir klinik grubu olduğu için bu oranlar topluma genellenemez, ama mesaj açıktır: her tekrarlayan kaşıntı mantar değildir (bkz. vulva kaşıntısının nedenleri).

Kültürde tür adı (albicans mı, glabrata mı) ve gerekiyorsa ilaç duyarlılığı istenir. Yakın zamanda kullanılan mantar ilacı kültürü olumsuz etkileyebileceğinden örneğin ne zaman alınacağı hekimle planlanır. Akıntı kokulu ve inceyse bakteriyel vajinozis, köpüklü ve sarı-yeşilse trikomoniyaz düşünülür.

Tekrarlayan mantarın çoğunda belirgin bir neden bulunmaz; kişinin vajinal bağışıklık yanıtı ve genetik yatkınlık rol oynar. Bilinen kolaylaştırıcılar kontrolsüz diyabet, sık antibiyotik kullanımı, gebelik, yüksek doz östrojen, bağışıklığı baskılayan ilaçlar ve SGLT2 inhibitörü grubu şeker ilaçlarıdır. Tekrarlayan olguda kan şekeri bakılması bu nedenle sık istenir. BASHH 2019, karbonhidrat veya maya kısıtlaması gibi diyet değişikliklerinin ve probiyotiklerin tekrarı önlediğine dair yeterli kanıt olmadığını belirtir. Belirtisiz erkek partnerin tedavisinin de yararı gösterilmemiştir.

Standart yaklaşım iki aşamalıdır ve hekim tarafından planlanır:

1. İndüksiyon: Mevcut atak birkaç doz ağızdan flukonazolle (BASHH: 72 saat arayla 3 doz) ya da 10–14 günlük azol tedavisiyle bastırılır.
2. İdame (baskılama): Ardından 6 ay haftada bir ağızdan flukonazol kullanılır (CDC 2021; BASHH 2019).

2004'te NEJM'de yayımlanan 387 kadınlık randomize çalışmada haftalık flukonazol alanlarda atak olmadan geçen süre 10,2 ay, plasebo alanlarda 4,0 aydı. İlaç bırakıldıktan sonra atakların bir bölümü geri döner; CDC, idame tedavisinin uzun vadede nadiren kalıcı kür sağladığını açıkça belirtir. İlaç bırakıldıktan sonra tekrarlayanlarda idame yeniden başlatılabilir. Flukonazol başka ilaçlarla (ör. bazı kolesterol ilaçları, kan sulandırıcılar) etkileşebilir; uzun süreli kullanımda hekim ilaç listesine ve gerekirse karaciğer testlerine bakar. Vulva derisinin bakımı (sabun yerine emolyen, parfümsüz ürün) BASHH'e göre tedavinin temel parçasıdır.

Albicans dışı türler, özellikle C. glabrata, azollere doğal olarak daha az duyarlıdır ve klasik "tek kapsül" tedaviden yarar görmeyebilir. CDC 2021, bu durumda 3 hafta boyunca günlük vajinal borik asit kapsülünün yaklaşık %70 eradikasyon sağladığını bildirir; BASHH 2019 ise 14 günlük borik asit veya 12–14 gece vajinal nistatin önerir. Borik asit yalnız vajinaya uygulanır: ağızdan alınması ölümcül zehirlenmeye yol açabilir, gebelikte kullanılmaz ve çocuklardan uzak tutulmalıdır. İnternetten kendi kendine hazırlanan karışımlar güvenli değildir. C. albicans'ta da azol direnci görülebilir (İngiliz uzman kliniğinde tekrarlayan olguların %23'ü); tedaviye yanıt alınamayan olguda kültürle duyarlılık testi istenmelidir.

Oteseconazole, tekrarlayan vajinal mantarı azaltmak için FDA onayı alan ilk ilaçtır (28 Nisan 2022). Onay, tekrarlayan mantar öyküsü olan ve gebe kalma olasılığı olmayan kadınlarla sınırlıdır (menopoz sonrası veya kalıcı kısırlık). Nedeni, ilacın yarı ömrünün yaklaşık 138 gün olması ve vücuttan tamamen atılmasının yaklaşık 690 gün sürmesidir; gebelik, emzirme ve gebe kalma olasılığında kontrendikedir. İki faz 3 çalışmada 48 hafta içinde kültürle doğrulanmış atak oranı oteseconazole grubunda %3,9 ve %6,7, plasebo grubunda %39,4 ve %42,8 oldu.

Avrupa İlaç Ajansı'na (EMA) yapılan başvuru, Ağustos 2023'te şirket tarafından geri çekildi; EMA'nın soru işaretleri üretimde safsızlık kontrolü, akut atakta etkinlik ve gebelik kısıtlamasının uygulanabilirliğiydi. Türkiye'de TİTCK ruhsatlı ürünler listesinde oteseconazole ve ibrexafungerp yoktur. Bu nedenle Türkiye'de pratik seçenek hâlâ haftalık flukonazol ve türe göre vajinal tedavilerdir.

Gebelikte ağızdan azol mantar ilaçlarından kaçınılır; BASHH 2019 gebelik, gebelik olasılığı ve emzirmede ağızdan tedavi yerine vajinal azol ürünlerini önerir ve gebelikte genellikle daha uzun süreli vajinal tedavi planlanır. Haftalık flukonazol idamesi alan ve gebe kalmayı planlayan kişi bunu önceden hekimiyle konuşmalıdır.

• Reçete durumu: Ağızdan flukonazol (ör. Flucan 150 mg) Türkiye'de beyaz reçeteyle satılan bir ilaçtır. Vajinal azol ovül ve kremlerin (klotrimazol, mikonazol, fentikonazol, tiokonazol vb.) çok sayıda ruhsatlı ürünü vardır; bunların reçete statüsü doğrulanamadı. Uygulamada tekrar eden ataklarda kültür yapılmadan ilaç tekrarlanması, dirençli tür ve yanlış tanının gecikmesine yol açabilir.
• Kombine ovüller: Türkiye'de metronidazol + mikonazol veya tinidazol + tiokonazol içeren kombine vajinal ürünler yaygın olarak ruhsatlıdır. Bunlar CDC ve BASHH'in tekrarlayan mantar rejimleri arasında yer almaz; mantar ile bakteriyel vajinozis ayrımı yapılmadan kullanılmaları tanıyı bulanıklaştırır.
• Borik asit: TİTCK listesinde vajinal borik asit ürünü bulunamadı. Majistral (eczanede hazırlanan) borik asit kapsülünün Türkiye'de erişilebilirliği doğrulanamadı.
• Nereye başvurulur? Kadın Hastalıkları ve Doğum polikliniği; dirençli veya albicans dışı türlerde Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji ile birlikte. Tür tayini ve duyarlılık testi hastane mikrobiyoloji laboratuvarlarında yapılabilir; SGK kapsamı doğrulanamadı.
• Yerel veri: Türkiye'de tekrarlayan mantarda tür dağılımı ve flukonazol direnci üzerine ulusal güncel veri bulunamadı.

Mantar enfeksiyonu acil değildir. Şu durumlarda aynı gün başvurun: ateş, titreme veya alt karın ağrısı (pelvik enfeksiyon olasılığı); gebelikte kanama, karın ağrısı veya su gelmesiyle birlikte akıntı; flukonazol kullanırken sarılık, koyu idrar, ciltte yaygın döküntü veya yüzde şişlik.

• 28 Nisan 2022: FDA, oteseconazole'ü (Vivjoa) gebe kalma olasılığı olmayan kadınlarda tekrarlayan mantarı azaltmak için onayladı.
• 2022: İbrexafungerp tekrarlayan mantarda tekrarı azaltma onayı aldı; Eylül 2023'te üretimde çapraz bulaşma riski nedeniyle ABD'de geri çağrıldı.
• 24 Ağustos 2023: Oteseconazole'ün Avrupa ruhsat başvurusu geri çekildi.
• 2022: Uzman klinik verisi, tekrarlayan mantar tanılı kadınların %23'ünde azol direnci bildirdi.
• 25 Eylül 2026: TİTCK ruhsatlı ürünler listesinde oteseconazole ve ibrexafungerp yok.